索坦(蘋果酸舒尼替尼)治腎癌的新進(jìn)展

    在2008年4月12日舉辦的全國泌尿男生殖系統(tǒng)腫瘤學(xué)術(shù)會議輝瑞制藥公司衛(wèi)星會上，在中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會現(xiàn)任主任委員那彥群教授和候任主任委員葉章群教授主持下，臺北榮民總醫(yī)院泌尿外科張延驊教授發(fā)表了關(guān)于舒尼替尼（索坦）在腎癌治療中新進(jìn)展的演講。

　　一項比較舒尼替尼和α干擾素（IFN-α）的關(guān)鍵性Ⅲ期研究（n=750）結(jié)果顯示，與IFN-α相比，舒尼替尼顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS）中位，PFS分別為11、0個月和5、1個月（P<0、001），同時舒尼替尼組患者的客觀緩解率（ORR）也顯著高于IFN-α組（39% 對 8%，P<0、001）。另外，舒尼替尼組患者報告的生活質(zhì)量也顯著好于IFN-α組。基于該項研究結(jié)果，歐洲泌尿外科學(xué)會和美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（EAU/NCCN）兩大指南以最高級別推薦舒尼替尼用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療（Ⅰ類證據(jù)）。

　　轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）對化療高度抗拒，免疫治療是MRCC傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但療效十分有限。近年來隨著研究的深入，新的分子靶向藥物不斷問世， 惡性腫瘤的治療也隨之進(jìn)入了分子靶向時代。

　　腎細(xì)胞癌是一種具有獨特的分子發(fā)病機(jī)制的惡性腫瘤，其發(fā)病的分子機(jī)制涉及VHL腫瘤抑制復(fù)合物由于基因突變導(dǎo)致其功能喪失，使下游HIF1α、HIF2α積聚，致使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等蛋白過表達(dá)。在分別與相應(yīng)受體結(jié)合后，VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性增加，PDGF作用于外膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管形成，二者均可促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖和遷移，在MRCC的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用。

　　舒尼替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷VEGF、PDGF的功能，有很強(qiáng)的抗血管生成作用，而且能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。隨著研究證據(jù)的不斷增多，舒尼替尼等分子靶向藥物已經(jīng)成為今后腫瘤治療的發(fā)展方向。

　　基于Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗結(jié)果

　　全球兩大指南以最高級別推薦舒尼替尼用于晚期腎細(xì)胞癌一線治療

　　研究設(shè)計

　　舒尼替尼Ⅲ期臨床試驗，是隨機(jī)開放國際性多中心研究，共入組750例既往未接受過全身治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，隨機(jī)接受舒尼替尼或IFN-α（各350例）一線治療，舒尼替尼仍然采用50 mg/d、用藥4周停藥2周的方案，IFN-α則采用900萬IU、1周3次皮下注射，主要終點為PFS，次要終點為總生存期（OS）、ORR、安全性和患者主訴的預(yù)后。同時以乳酸脫氫酶水平[<1、5×正常上限（ULN）或>1、5×ULN]、ECOG PS 0或1、原發(fā)灶是否手術(shù)等因素對患者分層，進(jìn)行多因素分析。該研究結(jié)果發(fā)表在2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）2007年年會又對該結(jié)果進(jìn)行了更新報道。

　　療效分析

　　對入組患者分析顯示（表1），舒尼替尼和IFN-α兩組患者平均年齡均約60歲，約90%接受了原發(fā)灶手術(shù)切除，ECOG PS和MSKCC危險因素水平及其他指標(biāo)也都相似。以實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）為標(biāo)準(zhǔn)評估患者最佳反應(yīng)率，舒尼替尼組由研究者評估的ORR為 46%，疾病穩(wěn)定（SD）率為41%，二者相加的臨床獲益率約為87%，獨立評估的ORR、SD也分別為39%和40%。IFN-α組由研究者和獨立中心評估的ORR則分別僅為12%和8%。獨立評估的舒尼替尼與IFN-α組的PFS分別為11、0個月和5、1個月，舒尼替尼明顯延長了PFS，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

    預(yù)后因素

　　患者的預(yù)后危險因素同樣可影響治療的結(jié)果，因此在治療腎細(xì)胞癌時應(yīng)將其納入考慮范圍。MSKCC模型中基于生存預(yù)測因素將患者分為3個危險組：低危、中危和高危組。舒尼替尼隨機(jī)Ⅲ期研究中位PFS數(shù)據(jù)的分析顯示（表2），對于所有MSKCC危險分組的患者，舒尼替尼治療獲益均大于IFN-α治療。此外，隨著列線圖的發(fā)展，可根據(jù)更多的危險因素（不僅是MSKCC模型中包含的危險因素）對患者的預(yù)后進(jìn)行個體化預(yù)測。這將有助于進(jìn)一步改進(jìn)治療選擇的過程。對分子靶點了解增多，將影響未來對患者的分層及治療。

　　安全性

　　舒尼替尼常見的不良反應(yīng)包括：疲勞、胃腸道癥狀（惡心、腹瀉、嘔吐）及手足綜合征。不良反應(yīng)嚴(yán)重度多為1~2級，并且可通過調(diào)整舒尼替尼劑量或常規(guī)治療緩解。不良反應(yīng)處理的實用策略可降低不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及其對患者的影響。治療共病、教育患者使其對不良反應(yīng)的發(fā)生及治療有所了解、加強(qiáng)醫(yī)患互動均能使患者從治療中持續(xù)獲益。

　　總之，Ⅲ期臨床試驗表明，對于初治的MRCC，無論是客觀有效率（39%對8%）還是PFS（11、0個月對5、1個月），舒尼替尼治療組都優(yōu)于IFN-α治療組。結(jié)合之前研究結(jié)果，舒尼替尼治療腎細(xì)胞癌有確定的證據(jù)支持，能夠改善PFS和患者生活質(zhì)量，提示舒尼替尼可以作為MRCC一線治療的新參考標(biāo)準(zhǔn)。目前舒尼替尼已同時被EAU及NCCN推薦為晚期腎細(xì)胞癌治療的一線藥物。

　　兩項Ⅱ期臨床研究結(jié)果支持舒尼替尼用于MRCC 二線治療

　　014研究和1006研究是在MRCC患者中進(jìn)行的安慰劑對照的舒尼替尼二線治療Ⅱ期獨立、多中心臨床研究，包括細(xì)胞因子基礎(chǔ)治療失效后或不能耐受的患者，ECOG PS為0或1、014研究和1006研究分別入組63例和106例患者，舒尼替尼采用50 mg/d、用藥4周停藥2周方案。

　　中期結(jié)果顯示，兩項研究中基于RECIST的ORR分別為36、5%和25%， SD持續(xù)3個月以上的患者也分別有28%和23%。由研究人員評估的總反應(yīng)率包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)（CR+PR）的患者占42%，SD持續(xù)3個月以上的患者有24%，因此60%以上患者可以從舒尼替尼治療中受益。

　　ASCO 2007年年會發(fā)布的上述兩項研究的更新結(jié)果表明，患者ORR為45%，中位PFS和OS分別為 8、4個月和22、3個月，中位緩解持續(xù)時間為11、6個月，有48%患者生存超過2年。使用舒尼替尼時間最長的患者PR超過了3年，甚至有1例患者CR超過2年。

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