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                    森福羅專題 >> 普拉克索的臨床應(yīng)用及安全性
    
                
                
    
                    普拉克索的臨床應(yīng)用及安全性
    
                
    
                    
    來(lái)源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng)          發(fā)布時(shí)間：2009-6-18 11:22:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                      
    ——武力勇  賈建平  (首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053) 
    

     
    

    摘 要  普拉克索為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2和D3受體激動(dòng)劑。該藥能有效改善早期及晚期帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和程度，并能緩解帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀。普拉克索的不良反應(yīng)輕微，不引起肺纖維化等并發(fā)癥，但其 所致的幻覺(jué)、嗜睡和突然入睡等不良反應(yīng)值得臨床醫(yī)師重視，以加強(qiáng)臨床用藥的安全性。 
    

     
    

    關(guān)鍵詞 普拉克索；帕金森病；安全性
    

     
    

        自20世紀(jì) 60年代至今，左旋多巴一直是治療帕金森病(PD)的最基本、最有效的藥物。但該藥存在2個(gè)問(wèn)題：(1)多巴胺相關(guān)不良反應(yīng)如療效減退、 “開(kāi)一關(guān)”現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙；(2)臨床前試驗(yàn)證實(shí)左旋多巴對(duì)多巴胺能神經(jīng)元可能有毒性作用。這樣，多巴胺受體激動(dòng)劑就應(yīng)運(yùn)而生，多巴胺受體激動(dòng)劑分為2種：麥角堿類和非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑，前者有溴隱亭、培高力特等，后者則包括普拉克索 (pramipexole，商品名Mirapex和Sifxo1)和羅匹尼 羅 (ropinirole)等。多巴胺受體激動(dòng)劑治療PD可以延遲多巴胺相關(guān)不良反應(yīng)如“開(kāi)一關(guān)”現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑的一些少見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng) (例如胸腔、心包、腹腔積液，心臟瓣膜病以及肺纖維化等)限制了其臨床使用。在由英國(guó)國(guó)家慢性疾病合作研究中心(NCC-CC)所編寫(xiě)的英國(guó)PD臨床治療指南中，多巴胺受體激動(dòng)劑雖然作為A類推薦，但培高力特被推薦作為二線藥物使用。 
    

     
    

        非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索，對(duì)早期和晚期帕金森病均有效。該藥于20世紀(jì)90 年代末期在歐美國(guó)家上市，至今已有10年臨床應(yīng)用史，在國(guó)內(nèi)則上市不久。本文擬對(duì)該藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)、用藥安全性等進(jìn)行討論，以增加臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)。
    

     
    

    1 藥理學(xué) 
    

     
    

        普拉克索化學(xué)名為一水合二鹽酸(S)-2-氨基-4，5，6，7一四氫-6-丙胺一苯并噻唑，分子式為C10H17N3S·2HCl·H2O。體外研究顯示，普拉克索對(duì)多巴胺D2受體的特異性較高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭、培高力特。對(duì)多巴胺D3受體的親和力大于D2和D4受體，它與D3受體的這種結(jié)合作用與帕金森病的相關(guān)性不明確，可能和其抗抑郁作用有關(guān)。其治療PD的機(jī)制，目前認(rèn)為與激活紋狀體的多巴胺D2受體有關(guān)。 
    

    普拉克索對(duì)α2-腎上腺素能受體有中度親和力，對(duì)α1和β腎上腺素能、乙酰膽堿、多巴胺 D1受體或 5一羥色胺(5-HT)受體沒(méi)有親和力或親和力非常低。 
    

     
    

    2 藥代動(dòng)力學(xué) 
    

     
    

        普拉克索口服吸收迅速完全，最高血濃度在服藥后2 h出現(xiàn)。絕對(duì)生物利用度>90％，與食物同時(shí)服用不會(huì)降低其吸收，但會(huì)降低其吸收速率。在人體內(nèi)，普拉克索的血漿蛋白結(jié)合率很低(<20％)，分布容積很大(500 L)；清除半衰期年輕健康志愿者為8 h，老年志愿者約為12 h。與老年健康志愿者相比，PD患者的清除半衰期要延長(zhǎng)30％左右。90％的普拉克索以原形從腎臟排泄。
    

     
    

    3 臨床應(yīng)用 
    

     
    

    3．1 早期PD 
    

     
    

        4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)了普拉克索治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的有效性。德國(guó)的前瞻性臨床觀察研究證實(shí)普拉克索對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)不能、僵直以及震顫等癥狀的療效。最為嚴(yán)謹(jǐn)、觀察時(shí)間最長(zhǎng)的研究當(dāng)屬美國(guó)和加拿大帕金森病研究小組 (PSG)進(jìn)行的為期4年的多中心、雙盲、平行、隨機(jī)對(duì)照研究，該研究比較了普拉克索和左旋多巴作為單藥治療早期PD長(zhǎng)期療效；主要結(jié)局變量為：首次出現(xiàn)多巴胺能并發(fā)癥 (療效減退、運(yùn)動(dòng)障礙和“開(kāi)關(guān)”運(yùn)動(dòng)波動(dòng))的時(shí)間，統(tǒng)一帕金森病評(píng)估量表(UPDRS)和生活質(zhì)量量表的變化。治療2年后分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)；普拉克索組多巴胺能并發(fā)癥的發(fā)生率(28％)明顯低于左旋多巴組(51％)(OR值0.45，P<0.001)；與基線期相比，普拉克索組2年后UPDRS總分提高了4.5分，明顯低于左旋多巴組(9.2分)(P<0.001)。治療4年后分析發(fā)現(xiàn)：普拉克索組運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率(24.5％)明顯低于左旋多巴組(54％)(OR值 0.37，P<0.001)，普拉克索組療效減退的發(fā)生率(47％)明顯低于左旋多巴組(62.7％) (OR值 0.68，P=0.02)。但普拉克索組運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)僵的發(fā)生率(37.1％)大于左旋多巴組(25.3％)(P=0.01)；與基線期相比，普拉克索組4年后UPDRS總分改善[(-3．2±17.3)分]要低于左旋多巴組[(2.0±15.4) 分](0.03)。另外，2組之間生活質(zhì)量的改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 
    

     
    

        研究提示，雖然普拉克索在緩解PD癥狀方面略遜于左旋多巴，但普拉克索可以明顯降低多巴胺能運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。由于年輕PD患者出現(xiàn)多巴胺能運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的可能性高于老年患者，因此，年輕PD患者應(yīng)早期使用普拉克索單藥治療。
    

     
    

    3．2 晚期PD
    

     
    

        1995年就有報(bào)道稱，普拉克索治療晚期PD有效。1997年美國(guó)Lieberman等發(fā)表了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照多中心研究的結(jié)果，該研究旨在評(píng)價(jià)普拉克索對(duì)正在接受左旋多巴治療并且已經(jīng)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)的晚期PD患者的療效和安全性。研究共納入了360例患者，結(jié)果顯示，普拉克索能改善患者“開(kāi)”和“關(guān)”期間的運(yùn)動(dòng)癥狀，減少“關(guān)”的時(shí)間以及減輕“關(guān)”期間癥狀的嚴(yán)重程度，減少左旋多巴的用量。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)為期12周的普拉克索治療帕金森病的多中心、隨機(jī)、雙盲、溴隱亭對(duì)照臨床研究網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，在UPDRS II～Ⅳ總評(píng)分變化≥30％的受試者比例、研究者整體臨床評(píng)價(jià)和藥物的起效時(shí)間等方面，普拉克索均優(yōu)于溴隱亭(P<0.05)。
    

     
    

        歐洲進(jìn)行了一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)普拉克索對(duì)于晚期PD患者長(zhǎng)期療效的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，該研究共納入了354例正在接受左旋多巴治療并且有癥狀波動(dòng)的晚期PD患者，其中174例患者接受普拉克索和左旋多巴治療，180例患者接受安慰劑和左旋多巴治療，觀察時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)57個(gè)月。研究結(jié)果顯示：普拉克索可使UPDRS II和Ⅲ部分的總分提高30％，每天可減少2．5 h癥狀波動(dòng)中“關(guān)”的時(shí)間；普拉克索還可明顯緩解靜止性震顫。不僅如此，普拉克索組中39.1％的患者減少了左旋多巴的用量，而安慰劑組則只有12.8％。以上研究表明，普拉克索作為左旋多巴的附加治療對(duì)于晚期PD有效。 
    

     
    

    3．3 PD合并抑郁癥
    

     
    

        薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高達(dá)40％-50％PD患者合并抑郁癥。抑郁是PD患者生活質(zhì)量下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加照料者的負(fù)擔(dān)，因此，治療PD患者的抑郁具有很重要意義，多項(xiàng)研究均證實(shí)普拉克索具有抗抑郁作用。德國(guó)的一項(xiàng)開(kāi)放性研究共納入了657例正在接受左旋多巴治療的PD患者，其中22.5％PD患者有中度到重度抑郁，44.6％有輕度抑郁，經(jīng)普拉克索9周治療后中度到重度抑郁的比例降至6.8％，而輕度抑郁則降為37.6％，該研究認(rèn)為普拉克索能治療抑郁和改善快感缺乏 (抑郁癥的核心癥狀之一)。但該研究為開(kāi)放性研究，并未設(shè)立對(duì)照組，也不能確定是由于改善了患者多巴胺能相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙而出現(xiàn)繼發(fā)性抗抑郁作用，還是該藥本身就有直接的抗抑郁作用。
    

     
    

        意大利的一項(xiàng)為期12周的多中心平行對(duì)照研究則克服了上述研究設(shè)計(jì)的不足，67例無(wú)多巴胺相關(guān)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙的PD伴抑郁癥患者被隨機(jī)分入普拉克索組 (1.5-4.5mg／d)和舍曲林組 (50mg／d)。研究結(jié)果顯示，雖然2組治療后漢密爾頓抑郁量表 (HAMD)得分均明顯下降，但普拉克索組患者抑郁癥痊愈（HAMD得分≤8）的比例 (60.6％)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于舍曲林組 (27.3％)(P=0.006)。該研究提示普拉克索的抗抑郁作用略優(yōu)于經(jīng)典的抗抑郁藥，普拉克索本身就有直接的抗抑郁作用。其抗抑郁作用可能與其對(duì)皮質(zhì)一額葉以及邊緣系統(tǒng)D3受體的激活有關(guān)，而麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑由于并不作用于D3受體，因此不具有抗抑郁作用。
    

     
    

    3．4 神經(jīng)保護(hù)作用 
    

     
    

        雖然體外試驗(yàn)證實(shí)普拉克索具有神經(jīng)保護(hù)作用，使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描 (PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描 (SPECT)作為研究手段的臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)普拉克索可能有神經(jīng)保護(hù)作用，但由于研究方法的缺陷，目前并不能確定普拉克索在臨床上是否有神經(jīng)保護(hù)作用，是否能延緩PD的進(jìn)展。英國(guó)的PD臨床治療指南也并不推薦普拉克索作為神經(jīng)保護(hù)劑使用。 
    

     
    

    4 安全性 
    

     
    

    4．1 藥物不良反應(yīng) 
    

     
    

        普拉克索較常見(jiàn) (>5％)的不良反應(yīng)有：頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視物異常、上腹部不適、體位性低血壓(無(wú)癥狀性)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，普拉克索上述不良反應(yīng)的發(fā)生率與左旋多巴相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 
    

     
    

    4．1．1 幻覺(jué) 
    

     
    

        在3項(xiàng)治療早期PD的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，普拉克索組幻覺(jué)的發(fā)生率為9％(35／388)，而安慰劑組為2.6％(6／235)。在4項(xiàng)治療晚期PD的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，普拉克索組出現(xiàn)幻覺(jué)的概率為16.5％(43／260)，而安慰劑組為3.8％(10／264)。高齡增加了普拉克索出現(xiàn)幻覺(jué)的危險(xiǎn)。對(duì)于<65歲的晚期PD患者，服用普拉克索出現(xiàn)幻覺(jué)的概率是服用安慰劑的3.5倍，而>65歲的晚期PD患者則為安慰劑的5.2倍。 
    

     
    

    4．1．2  嗜睡和“突然入睡”  
    

     
    

        德國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑嗜睡的發(fā)生率略高于麥角堿類，嗜睡容易發(fā)生于服藥后1-2h。研究者建議，患者在普拉克索加量的階段最好不要駕駛汽車，緩慢加量可避免嗜睡的發(fā)生。研究者并不主張禁止服用普拉克索的患者駕駛汽車。
    

    文獻(xiàn)報(bào)道，普拉克索可引起“突然入睡”，患者常在進(jìn)行日常活動(dòng)時(shí)“突然入睡”，盡管有些患者入睡前曾感困倦，但高達(dá)91％的患者入睡前并無(wú)困倦感。有睡眠疾病、PD病程長(zhǎng)以及合用左旋多巴的患者容易出現(xiàn)“突然入睡”。Mirapex的藥品說(shuō)明書(shū)提出如下警示：應(yīng)當(dāng)告知患者服用普拉克索可能出現(xiàn)困倦，并特別詢問(wèn)患者是否有能增加“突然入睡”的危險(xiǎn)因素：如服用鎮(zhèn)靜藥物、患有睡眠疾病以及服用能增加普拉克索血濃度的藥物 (如西米替丁)。已經(jīng)發(fā)生過(guò)嗜睡和(或)突然睡眠發(fā)作不良反應(yīng)的患者，必須避免駕駛或操作機(jī)器，而且應(yīng)該考慮降低劑量或終止治療。 
    

     
    

    4．1．3  纖維化  
    

     
    

        目前還沒(méi)有普拉克索可引起腹膜后纖維化、肺浸潤(rùn)、胸腔積液和胸膜增厚的報(bào)道，但這些不良反應(yīng)可見(jiàn)于麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑，且為不可逆性的，可能與這些藥物激活5-HT2b受體有關(guān)。
    

     
    

    4．2  藥物相互作用 
    

     
    

    4．2．1 細(xì)胞色素 P450(CYP)  
    

     
    

        由于普拉克索不被CYP代謝，因此影響CYP代謝的藥物并不能改變普拉克索的代謝。普拉克索對(duì)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和CYP3A4沒(méi)有抑制作用，可以抑制CYP2D6，但只有普拉克索的血藥濃度高于最大治療血藥濃度時(shí)，這種抑制作用才會(huì)發(fā)生。 
    

     
    

    4．2．2 左旋多巴  
    

     
    

        左旋多巴不改變普拉克索的藥代動(dòng)力學(xué)。普拉克索雖然不改變左旋多巴的血漿濃度時(shí)間曲線下面積 (AUC)或清除速度，但會(huì)增加左旋多巴的最高血濃度（Cmax）和減少達(dá)峰時(shí)間（Tmax）。因此，建議當(dāng)普拉克索與左旋多巴合并用藥時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少左旋多巴劑量。 
    

     
    

    4．2．3 其他藥物 
    

     
    

        西米替丁能使普拉克索的AUC增加50％，半衰期增加40％。與利他林、苯丙胺和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)合用可能會(huì)增加多巴胺能不良反應(yīng)。與抗高血壓藥、抗精神病藥以及三環(huán)類抗抑郁藥合用可能會(huì)增加體位性低血壓的發(fā)生率。 
    

     
    

        總之，普拉克索作為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2和D3受體激動(dòng)劑，能有效改善早期及晚期帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和程度，并能緩解帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀，可用于帕金森病的單藥或輔助治療。但普拉克索所引起的幻覺(jué)、嗜睡和突然入睡等不良反應(yīng)也值得臨床醫(yī)師重視。
    
                    
    
                        
                    
    
                    
                    
    
                        TAG： 普拉克索 臨床應(yīng)用 安全性 帕金森  
    
                
    
                
                
    
                    
    
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