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                    蒂清專題 >> 替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用進(jìn)展
    
                
                
    
                    替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的臨床應(yīng)用進(jìn)展
    
                
    
                    
    來源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng)          發(fā)布時(shí)間：2009-6-11 10:49:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                      
        替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是近年出現(xiàn)的一種治療腦膠質(zhì)瘤效果較好的新藥，1997年該藥在歐盟專利藥品評審委員會(huì)(CPMP)一致推薦下得到批準(zhǔn)生產(chǎn)，并于次年在歐洲上市，l999年美國食品藥品管理局(FDA)準(zhǔn)其在美國上市用于惡性膠質(zhì)瘤的化療，2000年以后國內(nèi)逐步有臨床應(yīng)用的報(bào)道。替莫唑胺不僅對腦膠質(zhì)瘤療效較好，對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實(shí)體瘤亦有明顯治療效果。替莫唑胺具有較寬的抗腫瘤譜，可口服，易于透過血腦屏障，酸性環(huán)境下穩(wěn)定，與其他藥物沒有疊加毒性，可用于對亞硝基脲耐藥的患者，現(xiàn)已作為一線化療藥物在臨床推廣應(yīng)用。本文總結(jié)替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的聯(lián)合治療的研究進(jìn)展情況，并對其耐藥和毒副作用問題進(jìn)行綜述，以便臨床對替莫唑胺進(jìn)行深入研究。
    

     
    

        1、臨床應(yīng)用概況
    

     
    

        1.1 與放療結(jié)合：曾憲起等報(bào)道腫瘤于手術(shù)加放療后殘余的腫瘤細(xì)胞數(shù)為l09個(gè)時(shí)，因CT圖像已不能顯示，此時(shí)若不進(jìn)一步治療，殘余的細(xì)胞仍會(huì)分裂增殖，細(xì)胞數(shù)恢復(fù)到1011個(gè)只需要50余天時(shí)間；若治療后殘余的腫瘤細(xì)胞數(shù)為108個(gè)，此時(shí)停止治療恢復(fù)到1011個(gè)細(xì)胞數(shù)也只需70余天。故手術(shù)及放療后必須繼續(xù)化療進(jìn)一步殺滅殘留的腫瘤細(xì)胞，以鞏固療效。Athanassiou等對130例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究報(bào)道顯示，放療同時(shí)聯(lián)合替莫唑胺治療與單純放療相比，無論1年總生存時(shí)間還是1年總生存率均有顯著提高，且聯(lián)合治療不良反應(yīng)較少。一項(xiàng)由歐洲癌癥研究和治療組織及加拿大國立癌癥研究所共同完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，573例腫瘤患者被隨機(jī)分為放療組和放療加替莫唑胺化療組，中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，放療加替莫唑胺化療組與單純放療比較病死率下降37％ (P<0.001)，中位生存期分別為14.6個(gè)月、12.1個(gè)月，2年生存率分別為26.5％、10.4％，證實(shí)放療聯(lián)合替莫唑胺化療對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有良好效果。 
    

     
    

        此外，替莫唑胺聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤具有協(xié)同作用，且耐受性好。聯(lián)合放、化療不僅可以利用替莫唑胺代謝產(chǎn)物所具有的細(xì)胞毒性和放療本身對細(xì)胞的殺傷作用，還可利用替莫唑胺的放療增敏性。利用兩種療法的協(xié)同效應(yīng)，可減少替莫唑胺的使用劑量。放療前1～2小時(shí)口服替莫唑胺，即可充分利用替莫唑胺具有的放療增敏性，降低烷基鳥嘌呤烷基轉(zhuǎn)移酶活性，亦可增強(qiáng)替莫唑胺療效。 
    

     
    

        1.2 聯(lián)合化療：Brandes等通過調(diào)整替莫唑胺口服劑量聯(lián)合順鉑治療50例復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，療程28天，第1天予順鉑75 mg/m2靜脈滴注，次日開始口服替莫唑胺，第2天劑量為130 mg/m2和70 mg/m2，第3～6天口服替莫唑胺70 mg/m2，每12小時(shí)1次。結(jié)果表明，6個(gè)月無進(jìn)展生存期為34％(17/50)，2％的病例完全緩解(1/49)，18.4％的病例部分緩解(9/49)，有效率20.4％(10/49)。基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入分裂期，恢復(fù)替莫唑胺敏感性。Groves等研究了替莫唑胺聯(lián)合馬馬司他(BB-2516)方案對復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效，即在給予常規(guī)劑量替莫唑胺的第8～28天早上同時(shí)口服20 mg，晚上口服30 mg，28天為一療程。結(jié)果表明，6個(gè)月無進(jìn)展生存期為39％ (17/44)，中位無進(jìn)展生存期為17周，13.6％的病例部分緩解(6/44)，59％的病例病情穩(wěn)定(26/44)。Jaeckle等開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)替莫唑胺聯(lián)合13-順視黃酸治療復(fù)發(fā)的幕上惡性膠質(zhì)瘤效果良好。13-順視黃酸與受體結(jié)合后可產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)具有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、促進(jìn)分化等作用，且耐受性好。
    

     
    

        血管的生成在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，而血管生成又依賴局部誘導(dǎo)新生血管形成的血管生成因子。這些血管因子包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板源生長因子(PDGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)等，其中VEGF是目前已知作用最強(qiáng)的血管生成因子。Tuettenberg等持續(xù)低劑量的替莫唑胺加羅非昔布治療多形性惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，隨訪l5個(gè)月觀察其安全性和治療效果，依據(jù)國立癌癥研究所常見毒性準(zhǔn)則(CTC分級)進(jìn)行評估，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)的后繼調(diào)查問卷提示患者生活質(zhì)量未受影響。在該項(xiàng)研究中，全部患者的中位無進(jìn)展生存期和總體生存期分別為8個(gè)月和16個(gè)月，運(yùn)用免疫組化檢測VEGF、VEGF Receptor-2和CD34，提示聯(lián)合用藥有抗腫瘤血管生成作用。 
    

     
    

        2、 耐藥性研究 
    

     
    

        自替莫唑胺應(yīng)用于臨床治療腦膠質(zhì)瘤以來，眾多研究表其對惡性膠質(zhì)瘤的有效率不足45％。腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的耐藥性是造成惡性腦膠質(zhì)瘤化療失敗的主要原因之一，替莫唑胺的耐藥機(jī)制主要為O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)活性的提高，半數(shù)的晌膠質(zhì)瘤MGMT表達(dá)陽性。至于是否存在其他機(jī)制，如DNA堿基切除修復(fù)(BER)系統(tǒng)、DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑失敗等耐藥途徑，尚需實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。
    

     
    

        MGMT基因的高表達(dá)使得耐藥細(xì)胞形成DNA修復(fù)蛋白O6-烷基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-AGT)的高表達(dá)，這種蛋白由于具有修復(fù)O6-甲基鳥嘌呤的功能，故而可保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑的損傷，其主要作用機(jī)制是在DNA形成鉸鏈之前將烷化基團(tuán)轉(zhuǎn)移到AGT活性部位——第145位半胱氨酸殘基接受位點(diǎn)，使細(xì)胞DNA得以修復(fù)，故導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤耐藥細(xì)胞系U251/TR細(xì)胞對替莫唑胺的耐藥；同時(shí)發(fā)現(xiàn)U251/TR可被O6-芐基鳥嘌呤(06-BG)逆轉(zhuǎn)為對替莫唑胺敏感的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)在使用替莫唑胺治療MGM活性>45 fmol/mg的腫瘤前應(yīng)用MGMT抑制劑(如O6-芐基-2’-脫氧鳥苷和O6-BG)可獲得良好的臨床效果。O6-BG的作用機(jī)制為在O6-AGT的半胱氨酸接受位點(diǎn)上形成S-芐基半胱氨酸，而使O6-AGT失去轉(zhuǎn)移酶的活性。Brandes等研究發(fā)現(xiàn)順鉑能耗盡腫瘤中的MGMT，所以聯(lián)合應(yīng)用順鉑對替莫唑胺有增敏作用。 
    

     
    

        短期內(nèi)大幅度調(diào)整替莫唑胺治療劑量時(shí)，細(xì)胞容易被殺傷，提示腫瘤中的大多數(shù)細(xì)胞在化療初期或短時(shí)間內(nèi)還不能產(chǎn)生明顯化療耐受性。如能在化療初期即實(shí)施較大劑量的突擊性化療，則可能有利于預(yù)防和延緩臨床耐藥性的發(fā)生。
    

     
    

        3、藥物毒性及不良反應(yīng) 
    

     
    

        替莫唑胺與其他烷化劑無明顯區(qū)別，毒性作用主要發(fā)生在骨髓、淋巴系統(tǒng)、睪丸和胃腸道。主要不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、乏力和血液學(xué)毒性，惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率最高，多為自限性，用止吐藥即可控制。骨髓抑制(血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥)為劑量限制性不良反應(yīng)，多數(shù)患者骨髓抑制輕微，發(fā)生Ⅳ級骨髓抑制的比例為7％～8％，70歲以上的女性患者發(fā)生Ⅳ級骨髓抑制的幾率稍高。 
    

        延長患者的生存時(shí)問一直是惡性膠質(zhì)瘤化療的主要目的，而緩解其臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)同樣是惡性膠質(zhì)瘤化療的重要目標(biāo)。盡管亞硝脲類抗腫瘤藥物在傳統(tǒng)的惡性膠質(zhì)瘤化療中占有重要地位，但其較強(qiáng)的消化道反應(yīng)及骨髓抑制作用，限制了臨床應(yīng)用。替莫唑胺在提高患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于洛莫司汀，且血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于后者。由于替莫唑胺的不良反應(yīng)少，口服耐受性好，患者的生存質(zhì)量較高，相信隨著研究的深入，替莫唑胺在腦腫瘤治療領(lǐng)域中將得到更廣泛的應(yīng)用。
    
                    
    
                        
                    
    
                    
                    
    
                        TAG： 替莫唑胺 腦膠質(zhì)瘤  
    
                
    
                
                
    
                    
    
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