利魯唑片是新型的谷氨酸釋放抑制劑

    利魯唑（2-氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑）屬苯噻唑類化合物，是一種新型的谷氨酸釋放抑制劑。國外的研究報道表明它具有神經(jīng)保護、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、抗抑郁等藥理作用，但是其機理尚未完全清楚，主要與其阻斷突觸后膜上的興奮性氨基酸受體、抑制興奮性氨基酸釋放、穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道以及減少突觸后γ-氨基丁酸的重攝取等作用相關。這些機制與鎮(zhèn)痛及阿片功能關系密切。因此，本文旨在研究利魯唑是否象其他阿片功能調節(jié)劑一樣調節(jié)阿片的功能，并系統(tǒng)觀察利魯唑對阿片藥理作用，包括對痛閾、嗎啡鎮(zhèn)痛、嗎啡引起的耐受和軀體依賴的影響，并探討其可能的機制。

 
    實驗結果表明：（1）在小鼠冰醋酸扭體實驗中，腹腔注射冰醋酸后小鼠扭體次數(shù)為33.4/15min，皮下注射利魯唑10mg/kg減少扭體次數(shù)至30次/15min；在小鼠熱輻射甩尾實驗中，皮下注射利魯唑10mg/kg能延長基礎痛閾由3.2至3.7秒；在小鼠55℃熱板實驗中，皮下注射利魯唑10mg/kg能延長基礎痛閾由13.3至13.7秒；因此，利魯唑單獨皮下給藥在以上三種鎮(zhèn)痛模型中均無自身鎮(zhèn)痛作用。

    （2）利魯唑劑量依賴性地增強嗎啡鎮(zhèn)痛，使等劑量嗎啡鎮(zhèn)痛作用增強。在0.6％冰醋酸扭體實驗中，皮下注射嗎啡1mg/kg能使扭體次數(shù)由33.4/15min減少到19.5/15min，皮下注射利魯唑能進一步使動物扭體次數(shù)減少；在小鼠熱輻射甩尾實驗中，利魯唑（10mg/kg）可分別使2.5和5mg/kg嗎啡可能最大鎮(zhèn)痛百分率分別由7％和13％增加到31％和73％，分別增強了4.4和6.1倍；在小鼠55℃熱板模型上，皮下注射利魯唑（10mg/kg）使5mg/kg嗎啡可能最大鎮(zhèn)痛百分率由40％增加到74％，是單純嗎啡組的1.9倍，同樣能顯著 增強嗎啡鎮(zhèn)痛；

    （3）在小鼠55℃熱板實驗中，皮下注射嗎啡1傭mg/lkg對小鼠進行急性處理，可使10mg嗎啡鎮(zhèn)痛作用顯著降低，其最大可能鎮(zhèn)痛率由93%下降 到63%，提示急性耐受的發(fā)生。利魯唑對此方式所致的急性耐受具有劑量依 賴性的抑制作用；在小鼠55℃熱板實驗中，用嗎啡慢性處理動物使等劑量嗎啡鎮(zhèn)痛作用下降，產(chǎn)生明顯耐受。當在每次給予嗎啡前20分鐘給予利魯唑可明顯抑制嗎啡所致的耐受；

    （4）用不同的嗎啡慢性給藥方案分別處理大鼠和小鼠能誘發(fā)軀體依賴，在納洛酮催促下，出現(xiàn)典型的戒斷綜合征。如在每次給利魯哩前20分鐘皮下 注射小同劑量利魯唑，則對納洛酮催促所引起的大鼠和小鼠的戒斷綜合征具 有劑量依賴性的抑制作用，提示利魯哇對嗎啡所致軀體依賴具有預防作用。 而在嗎啡依賴小鼠用納洛酮催促前皮下注射利魯唑，對戒斷綜合征無顯著影 響，提示利魯唑對小鼠嗎啡軀體依賴無治療作用；

    （5）在正常的大腦，小腦和丘腦均有Nosi舌性存在。在整體實驗中，皮下注射利魯吟10 mg吸g使日士不同腦 區(qū)NOS活性均下降30%。將利魯哩直接加入到反應體系中，正常小鼠不同 腦區(qū)的NOS活性受到顯著抑制，和對照組相比，利魯畔可分別抑制大腦、小腦和丘腦的NOS活性30%礴0%。與單純嗎啡組相比較，用嗎啡和利魯哩預 處理小鼠3天，可引起小鼠大腦、小腦和丘腦NOS活性有降低趨勢，但無統(tǒng)計學上的差異。當用納洛酮催促使之處于戒斷狀態(tài)時，嗎啡依賴小鼠大腦、小腦和丘腦的NOS活性則較對照組升高2倍，而利魯唑+嗎啡組不同腦區(qū) NOS活性與單純嗎啡給藥組相比較，均顯著降低；用熒光探針，通過激光共聚焦顯微鏡觀察到利魯唑對PC12細胞內(nèi)鈣濃度有抑制作用。隨著加入利魯哇時間的延長至40秒時能顯著抑制細胞內(nèi)鈣濃度，在120秒達到高峰，細胞內(nèi)鈣濃度下降50%。

    這些結果表明，利魯唑對嗎啡藥理作用具有明顯影響，能增強嗎啡鎮(zhèn)痛、 對抗嗎啡耐受和軀體依賴。這些實驗結果再次證明NMDA受體作用系統(tǒng)對阿片功能具有重要的調節(jié)作用，而利魯吟是一種新的阿片功能調節(jié)劑。這些認識將有利于對阿片耐受和依賴的機制有更深一步的了解，并為臨床上開發(fā)低成癮的強效鎮(zhèn)痛復方藥提供一定的理論基礎。

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