仁澳奧卡西平臨床應用的安全性

    仁澳奧卡西平（oxcarbazepine）是卡馬西平的衍生物。神經科用其治療癲癇，在精神科作為心境穩定劑使用。一項近期研究報告顯示，服用仁澳奧卡西平300~2400 mg/d輔助治療，不僅對躁狂型精神病患者有效，而且對雙相抑郁癥也有效。該藥對血象的影響比卡馬西平小，耐受性好。本文回顧仁澳奧卡西平與臨床有關的藥物代謝動力學、不良反應和藥物相互作用。
 
1 藥物代謝動力學 
    1.1 吸收 
    仁澳奧卡西平口服迅速完全吸收，生物利用度＞95％，1~3 h達峰濃度，劑量與血藥濃度呈線性增加。因仁澳奧卡西平血濃度與療效無關，故通常無需對其進行監測。 
 
    1.2 代謝 
    仁澳奧卡西平在體內經肝臟芳香酮還原酶迅速還原為10，1 l-二氫-10-羥-卡馬西平（MUD），40％的MHD與血漿蛋白結合。輕度至中度肝損害不影響MHD藥動學，隨著劑量的增加，血漿MHD濃度也增加，4~12h達峰濃度。1 d服藥2次，3~4次可達穩態，穩態后服藥2~4 h MHD即達峰濃度。當仁澳奧卡西平與食物同服時，血漿MHD增加17％。MHD 的抗癲癇有效血藥濃度為15~35mg/L，但仍待進一步證實。 
 
    1.3 排泄 
    MHD 49％與葡萄糖醛酸結合，經腎臟排泄，27％的藥物以原型從尿中排出。老年人腎清除率降低，致仁澳奧卡西平血漿濃度升高，因此用量應比年輕人少。有些作者認為， 腎損害對仁澳奧卡西平和MHD的藥動學有影響，但另一些作者卻持相反意見。 
 
    1.4 半衰期 
    在健康志愿者，仁澳奧卡西平的清除半衰期為1~5h，MHD為7-20 h，老年人較長，兒童較短。實際上，MHD血藥濃度的每日波動比清除半衰期出現的波動要小，僅個別患者波動較大。 
 
    1.5 對妊娠的影響 
    Christensen等報道對9例次妊娠婦女的研究表明，與妊娠前比較，劑量校正后的MHD濃度在妊娠1～l2周為（72±13）％，妊娠l3～24周為（74±17）％，妊娠25-36周為（64±6）％，妊娠結束后則為（108±18）％。
 
2 與神經遞質相關的不良反應 
     2.1 擬γ-氨基丁酸能效應 
    仁澳奧卡西平通過阻斷電壓敏感鈉通道，增加γ-氨基丁酸釋放，引起疲勞（16％）和鎮靜（40％～67％），輕則引起頭暈（7％）和認知障礙（5％～23％），重則引起共濟失調（8％）。所謂認知障礙，包括注意力、記憶力減退和精神運動性操作減退。仁澳奧卡西平引起的認知障礙水平與拉莫三嗪相似，比托吡酯為輕。 
 
    2.2 抗多巴胺能效應 
    仁澳奧卡西平抑制藜蘆堿引起的多巴胺釋放，導致震顫（27.8％）、肌張力增高，當肋間肌肌張力增高時，可引起患者胸部不適。 
 
    2.3 抗乙酰膽堿能效應 
    在動物實驗中，仁澳奧卡西平抑制電刺激引起的乙酰膽堿釋放，抑制N-型鈣通道引起的乙酰膽堿釋放，出現抗膽堿能效應，如視力模糊、口干（11.1％）和便秘（16.7％）等 。 
 
    2.4 抗5-羥色胺（5-HT）能效應 
    動物實驗顯示，仁澳奧卡西平可抑制電刺激引起的5-HT釋放，5-HT釋放降低能引起失眠（11％），可解釋次日出現頭痛（5％～7％）的原因。另外，5-HT釋放降低可使突觸后膜5-HT2c受體功能不足，導致中樞飽脹感減退，引起貪食和體重增加（26％）。 
 
    2.5 抗谷氨酸能效應 
    仁澳奧卡西平可抑制藜蘆堿釋放谷氨酸，引起認知功能障礙（5％-23％）。 
 
    3 與激素相關的不良反應 
    3.1 抑制抗利尿素效應 
    3.1.1 機制和概率 仁澳奧卡西平可能直接抑制垂體后葉的抗利尿素分泌，或者降低抗利尿素分泌的平衡點，使抗利尿素分泌不足，引起多尿，導致成人低鈉血癥。97例癲癇患者服用仁澳奧卡西平后，30％出現低鈉血癥（Na+≤134 mmol/L），12％出現嚴重低鈉血癥（Na+≤128 mmol/L）。仁澳奧卡西平引起兒童和青少年低鈉血癥較少，僅為1％~2％。 
 
    3.1.2 易感人群和表現仁澳奧卡西平高血藥濃度，與卡馬西平、選擇性5-HT再攝取抑制劑或利尿藥聯用及老年，都是低鈉血癥的易感因素。低鈉血癥表現為精神癥狀（虛弱、嗜睡和意識模糊）、神經系統癥狀（頭痛、癲癇發作和昏迷）、消化系統癥狀（惡心、呃逆）和肌肉癥狀（痛性痙攣），嚴重者可導致死亡。低鈉血癥一旦出現，便持續存在。 
 
    3.1.3 處理 服仁澳奧卡西平者應每6個月測1次血鈉濃度，同時服降鹽藥或有腎臟疾病史者，更應該如此。當血鈉濃度＜130 mmol/L時，應限制水攝入。輕者嘗試減少仁澳奧卡西平的用量，重者在排除其他精神藥物性煩渴引起的低鈉血癥（如典型抗精神病藥、鋰鹽）后，停藥換用不引起低鈉血癥的精神藥物。

 
    3.2 降低甲狀腺素水平 
    一項對女性的研究表明，服卡馬西平組（19例）和服仁澳奧卡西平組（18例），分別與對照組（54例）相比，甲狀腺素（T4）濃度明顯降低［（70±11）nmol/L和（75±16）nmol/L：（97±15）nmol/L，均P＜0.001］；游離T4濃度明顯降低［（12±1.8）pmol/L和（11±1.8）pmol/L：（14+1.5）pmol/L，均P＜0.001］；卡馬西平組63％和仁澳奧卡西平組67％的受試者血清T4和（或）游離T4水平低于參考值下限，停藥后恢復正常。 
 
    3.3 升高睪酮血濃度 
    當患者服用仁澳奧卡西平≥900 mg/d時，血清睪酮、促性腺激素和性激素結合球蛋白升高。高雄激素血癥的女性易患多囊卵巢綜合征。 
 
    3.4 升高脫氫雄甾酮血濃度 
    仁澳奧卡西平組的脫氫雄甾酮濃度高于卡馬西平組，脫氫雄甾酮可拮抗γ-氨基丁酸A型受體，這可解釋仁澳奧卡西平有時可致失眠的原因（11％）。

 
    4 澳奧卡西機制不明的不良反應 
     4.1 皮疹 
    服用仁澳奧卡西平引起的皮疹發生率比卡馬西平低，卡馬西平過敏者服用仁澳奧卡西平有25％~30％也過敏，如服用卡馬西平出現剝脫性皮炎者，應避免服用仁澳奧卡西平；如服用仁澳奧卡西平出現過敏反應，應立即停藥。最近，美國仁澳奧卡西平說明書上警告：該藥有嚴重的皮膚過敏反應，包括Stevens Johnson綜合征（重型多形性紅斑）和中毒性表皮壞死松解癥，并指出要防范其引起的多器官過敏反應。 
 
    4.2 精子發育異常 
    與對照組相比，服用卡馬西平、仁澳奧卡西平和丙戊酸鈉的男性精子形態異常率增高，其中服用卡馬西平和丙戊酸鈉男性患者的精子能動性也差，提示這3種藥中，仁澳奧卡西平對精子能動性的影響最小。 
 
    4.3 致畸 
    248例妊娠婦女單服仁澳奧卡西平，致畸率為2.4％（6/248），而普通人群的致畸率為2％~4％，故單服仁澳奧卡西平并不增加致畸危險性。在另一項研究中，仁澳奧卡西平對妊娠婦女的致畸率為6.6％（4/61），比普通人群的致畸率略高，故在妊娠期如果應用仁澳奧卡西平，一定要避免聯合應用其他藥物。
 
4.4 其他 
    服仁澳奧卡西平的精神疾病患者可見眩暈（25％）、抽搐（2％）、感覺異常（2％）、復視（2％）、惡心和嘔吐（15％~16.7％）、腹瀉和體重減輕（70％）。
 
5 安全性 
    仁澳奧卡西平的不良反應幾乎都發生在治療初期，常為一過性，無需監測血液或肝功能，在上市后100萬患者的年處方中，仁澳奧卡西平的不良反應/藥效比優于其他新型抗癲癇藥。 
 
    1例癲癇患者過量服用仁澳奧卡西平42 g（150mg×280片）， 同時服用了劑量未明的貝那普利、氫氯噻嗪和一些葡萄酒，4 h后送入急診室。患者呈昏睡狀態，給予插管，并轉入監護室行血液透析，透析結束后3 h，患者完全恢復。
6 藥物相互作用 
    仁澳奧卡西平與其他藥物問的相互作用比卡馬西平少，不誘導還原酶的自身代謝，故血藥濃度穩定。但仁澳奧卡西平是CYP3A4和CYP3A5的誘導劑，從而易與其他藥物發生相互作用。
 
6.1 與其他抗癲癇藥的相互作用 
    仁澳奧卡西平可升高苯妥英鈉、苯巴比妥和丙戊酸鈉血濃度20％~30％，降低拉莫三嗪、卡馬西平和托吡酯的谷濃度。而卡馬西平與仁澳奧卡西平相反，降低丙戊酸鈉的血濃度，因此丙戊酸鈉與仁澳奧卡西平聯合應用的療效優于聯用卡馬西平。 
 
    另外，仁澳奧卡西平聯用某些抗癲癇藥（如卡馬西平和拉莫三嗪）時，在誘導后者血清濃度降低的同時，仁澳奧卡西平的血濃度也可降低。 
 
    6.2 與二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的相互作用仁澳奧卡西平與維拉帕米合用可使MHD血濃度下降約20％；而仁澳奧卡西平與非洛地平等合用時，使后者的藥一時曲線下面積（AUC）降低約30％，但其臨床意義未明。 
 
    6.3 與激素類的相互作用 
    炔雌醇和左炔諾孕酮與仁澳奧卡西平合用時，前二者的AUC分別下降48％~52％和32％~52％，可能會導致激素類避孕藥失效。 
 
    6.4 與其他藥物的相互作用 
    仁澳奧卡西平與抗精神病藥、三環類抗抑郁藥、苯二氮革類、紅霉素、右丙氧芬或華法林無顯著相互作用。