芙瑞來曲唑治療絕經后乳腺癌的進展

    乳腺癌內分泌治療的歷史，可以追溯到1896年Beatson首先報告3例絕經前晚期乳腺癌。此后100年以來，隨著對乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌內分泌治療經歷了腎上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制劑治療等發展過程。目前，雖然卵巢切除術(手術去勢)仍作為絕經前乳腺癌術后輔助治療和復發轉移患者的治療手段之一，但越來越多的婦女采用藥物去勢代替手術去勢，而腎上腺切除和垂體切除，因手術本身的風險及內分泌治療新藥的發展，已基本不用。故現在的乳腺癌內分泌治療，主要是指藥物治療。2O世紀7O年代三苯氧胺的問世成為乳腺癌內分泌治療的里程碑，9O年代芳香化酶抑制劑的問世使乳腺癌內分泌治療進入1個新時代。現主要就芳香化酶抑制劑來曲唑的作用機制、特點及臨床應用進展作一綜述。

1.來曲唑的作用機理

    來曲唑作為可逆性結合的芳香化酶抑制劑，通過抑制外周和腫瘤組織中的芳香化酶，有效降低血漿雌激素水平，從而去除對激素敏感腫瘤的刺激。約有1／3上的乳腺癌依賴于雌激素的刺激而繼續發展。在絕經前婦女的雌激素主要來源于卵巢，而絕經后婦女雌激素則主要由腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟產生的雄激素經芳香化酶轉化而來(芳香化酶是細胞色素酶系的1種，由血紅蛋白和黃體蛋白構成，廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉、脂肪和乳腺癌細胞中，能將雄激素的A環芳香化，脫去19位的碳原子并將1位的羰基轉化為羥基，這樣就將催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉化為雌酮和雌二醇，后兩者即為絕經后女性雌激素的主要來源，芳香化酶參與此過程的最后一步，也是此過程的關鍵酶和限速酶)。因而對絕經后婦女而言，通過抑制芳香化酶，即可減少體內雌激素產生，從而達到治療乳腺癌的目的。類固醇分子的芳香化是雌激素生物合成過程中的最后步驟，選擇性芳香化酶抵制劑是能夠作用于雌激素生物合成最終階段的內分泌治療藥物，不干擾其他固醇類激素的合成，所以能更好地針對目標，在作用和療效上有更好的選擇性]。

2.來曲唑的臨床研究進展
來曲唑是高選擇性、第三代芳香化酶抑制劑。它在療效、安全性以及經濟學上的優越性已經為多項臨床研究所證實。

2．1絕經后晚期乳腺癌的一線治療
    PO25是1項多中心、隨機、雙盲、雙模擬對照試驗，旨在比較第三代芳香化酶抑制劑和他莫昔芬作為絕經后乳腺癌一線治療的可行性。此研究涉及29個國家的1O個醫療研究機構，共有916位絕經后晚期乳腺癌入組試驗，中位隨訪隨訪期為32個月。結果來曲唑組的療效均優于他莫昔芬組，2組的客觀緩解率分別為32％和21％，P<0．0002；臨床受益率(完全緩解+部分緩解+穩定>18周)分別為50％和38％，P<0．0004；在生存率研究中發現，來曲唑組總體中位生存期34個月，他莫昔芬組3O個月，但是組間不存在顯著性差異J。除此以外，f1D25還進行了針對一些亞組患者的研究。其中在檢驗血清HER-2／neu水平的患者群體亞組中進行的研究表明，血清HER-2／neu水平升高是內分泌治療反應(ORR，r丌P)的陰性預測因子，但是即使對于血清HER-2／neu水平升高患者，來曲唑仍然優于他莫昔芬，r丌P有明顯延長趨勢，r丌F顯著延長。而對于血清HER-2／neu水平正常患者，來曲唑組的所有研究終點(ORR，CB，rrP，r丌F)均顯著優于他莫昔芬。

2．2二線解救治療
    來曲唑與第一代芳香化酶抑制劑氨基導眠能AG的比較：二線研究人組555例TAM失敗患者，分別每天服來曲唑2．5mg、0．5mg和AG250mg，3組有效率分別為19．5％、16．7％和12．4％，有效和穩定的持續時間分別為21個月、18個月和14個月。來曲唑2．5mg組的r丌P、r丌F和總生存均明顯優于AG組，也略優于0．5mg組。另一項試驗比較了來曲唑2．5mg／a與甲地孕酮(MA)160mg／a治療TMA失敗的551例乳腺癌患者的療效，結果顯示來曲唑臨床獲益、中位r丌P均好于MA，說明其在乳腺癌的二線治療中優于傳統藥物。
    國內多家醫院對來曲唑進行了隨機分組臨床研究。人選132例，均為曾用抗雌激素治療失敗的絕經后晚期乳腺癌患者，其中治療組98例，口服來曲唑2．5mg·qd，對照組29例，每天口服氨魯米特(AG)250mg，同時每天口服潑尼松10mg，4—6周后評價療效。結果表明，來曲唑組和氨魯米特組的有效率分別為27．6％和20．7％；在絕經<5年和>5年的患者中，來曲唑組有效率分別為17．1％和35．1％(P<0．05)，氨魯米特組分別14．2％和26．1％(P>0．05)；不同部位轉移癌中，以皮膚、淋巴結、胸壁和乳腺的療效較好，來曲唑組有效率為31．2％～55．5％，氨魯米特組為0—50％。

2．3新輔助治療
    研究顯示他莫昔芬治療過的患者發生對側乳腺癌的幾率低于對照組，由此發現他莫昔芬有預防乳腺癌的作用。但只是阻斷雌激素的作用，而不能減少其合成，所以無法去除雌激素代謝產物的潛在致癌作用，即引起子宮內膜癌變的副作用，而第代芳香化酶抑制劑能夠抑剮雌激素的合成，彌補他莫昔芬的不足，理論上預防作用更佳。來曲唑國際協作多中心m期臨床研究，絕經后、ER和(或)PR陽性原發乳腺癌患者，162例每天用來曲唑2．5mg。175例每天TAM20mg均為4個月。所有患者聞前都宜行保乳術。結果顯示，每一項研究終點，米曲唑組均顯著優于他莫西芬組，有更多的患者適于進行BCS，45％的患者從保留乳房中獲益。來曲唑組患者ORR顯著高于他莫昔芬組(55％VS36％，P<0．001)，與他莫昔芬相比，超過50％的患者經來曲唑治療后獲益。進一步的研究分析顯示：來曲唑和他莫昔芬的反應率差異存ER弱陽性腫瘤中最為顯著，他莫昔芬對Allred評分3～5(LEO=雌激素受體低水平表達)的腫瘤沒有反應，但來曲唑的反應率超過30％。此結果提示：他莫昔芬可能僅對ER高表達腫瘤有效，而來曲唑則對全部ER陽性腫瘤有效。這一觀點需要在后續研究中得到進一步證實：此結果將對ER檢測標準及后續治療具有重要意義。研究分析還顯示：米曲唑和他莫昔芬的反應率差異在表皮生長兇子受體ErbB1和ErbB2過度表達(1種或2種)的腫瘤中最為顯著。

2．4早期乳腺癌后續強化輔助治療
    在三苯氧胺輔助治療5年的激素依賴性乳腺癌患者中，復發的危險仍然存在，約一半以上的患者出現復發，這是大約2／3患者的死亡原因。延長==苯氧胺治療對患者無益，反而使耐藥比例和三苯氧胺相關不良事件的發生率顯著增加。以來曲唑作為這類患者的后續強化輔助治療已經在Mal7的初步研究結果中得到證實。Mal7研究足一項大樣本、隨機雙盲、安慰劑對照研究，有5187例絕經后早期乳腺癌婦女參加。所有患者入組前已完成5年的三苯氧胺輔助治療，入組后隨機分為2組：安慰劑組和來曲唑組(口服來曲唑2．5mg／d)。臨床試驗(MA一17)最終分析結果顯示，來曲唑顯著降低總復發率42％，顯著降低遠處轉移39％，對淋巴結陽性患者顯著降低死亡率39％。來曲唑組對乳腺癌患者無病生存期(DFS)的改善程度超過了預期，無病生存的風險比(HR)為0．57，總的復發轉移風險降低了42％，遠處轉移的風險降低了39％，淋巴結陰性和陽性患者的估計4年無病生存率分別增加了2．4和7．5個百分點。對于淋巴結陽性患者，來曲唑使其病死率下降了39％，據此研究者認為不論是淋巴結陰性或陽性的乳腺癌患者，在結束了5年的他莫昔芬輔助治療后，都適合服用來曲唑作為后續強化輔助治療，并將從中獲益：

2．5生活質量及耐受性
    隨機分組試驗表明，與他莫昔芬組相比，來曲唑組的至KPS惡化時問(降低≥20分)顯著延遲(危險比0．62，P=0．001)。雖然2組中具有臨床意義的KPS評分降低的患者比例均較小(來曲唑組19％；他莫昔芬組25％)，但來曲唑一線治療組KPS惡化的患者仍然顯著少于他莫昔芬一線治療組(比值比0．69，P=0．02)。13％的來曲唑一線治療組患者的KPS評分至少改善2()許且維持至少6個月；與此相比，他莫昔芬組的相應比例為8％(比值比1．74，P=0．10)。來曲唑和他莫昔芬均有良好的耐受性，2組的不良事件發生率相當。2組常見不良事件發生率和類型沒有顯著差異。2組與研究用藥相關的嚴重不良事件發生率(來曲唑2％VS他莫昔芬3％)和導致研究中止的不良事件發生率(來曲唑2％，他莫昔芬3％)相似，均非常低。

3展望

    通過對目前眾多的大型臨床試驗進行綜合，證實來曲唑在絕經后乳腺癌治療的各階段，即在晚期乳腺癌的一線治療、原發性乳腺癌的新輔助治療以及早期乳腺癌的后續強化治療中，均有卓越的臨床療效，并且副作用較小，患者依從性高。在早期乳腺癌的輔助治療中的作用將在目前正在進行的臨床試驗中得出結論。一些基水平的研究將更加深入的揭示出來曲唑的臨床應用價值、應用特點，從而更好地指導來曲唑的臨床應用，使更多的患者從中受益。來曲唑對雌激素具有強烈抑制作用的特點，也為它開拓其他與女性激素水平有關的癌癥治療領域奠定了基礎。

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