派羅欣專題 >> 2007中國肝病論壇報道之派羅欣
2007中國肝病論壇報道之派羅欣
- 來源： 百濟新特藥房網 發布時間：2007-9-30 9:13:00
2007中國肝病論壇于2007年8月11日在北京舉行。本次論壇由中國醫院協會主辦,上海羅氏制藥有限公司協辦。與會醫生和專家共同回顧了干擾素50年來對人類健康的貢獻,尤其是干擾素治療慢性乙肝和丙肝的巨大成就。以下就丙肝相關內容進行報道。
自1989年科學家發現丙肝基因組至今,慢性丙肝的治療發生了飛躍式的發展。目前聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林已成為慢性丙肝治療的金標準,患者的持續病毒學應答率(SVR)從最初的13%提高到了73%。目前的研究顯示,根據應答指導用藥方案(RGT策略),通過進一步調整最適合的療程、更合理的劑量以及使用新化合物,可以得到更佳的療效。
RGT個體化治療策略
目前對于治療中病毒應答進行了重新定義:快速病毒學應答(RVR)指在4周時HCV RNA轉陰(檢測低限<50 IU/ml)。早期病毒學應答(EVR)指12周時,HCV RNA轉陰或者相對于治療前基線值下降≥2 log10。EVR又分為完全EVR(cEVR)和部分EVR(pEVR),cEVR指在12周時HCV RNA轉陰,pEVR是在12周時HCV RNA仍檢測陽性,但是下降>2 log10。未獲得早期病毒學應答(Non-EVR)指12周時,HCV RNA相對于治療前基線值下降<2 log10值。
很多研究表明,對于基因1型患者,采用聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)和利巴韋林治療48周,若獲得RVR,48周的療效令人滿意,SVR率可達87%;若取得cEVR,48周療效SVR亦可達68%;但僅獲得pEVR以及未獲得EVR患者,48周SVR率僅為27%和5%。因此對于pEVR以及未獲得EVR患者仍需探討最佳的治療方案。
對于pEVR患者,需要延長治療療程:3項針對1338例丙肝患者的研究觀察了派羅欣+利巴韋林 48周相對于72周療程的療效。對12周時取得pEVR的患者,采用延長治療方案能夠提高SVR(48周和72周療程的SVR分別為16%對44%、33%對46%以及52%對69%);同樣延長療程也能顯著降低復發率,48周和72周治療的復發率分別為48%對26%、32%對18%以及29%對21%。
對于未獲得EVR患者,需要加大劑量:一項針對聚乙二醇干擾素 α-2b治療無應答患者采用派羅欣360 μg相對于派羅欣180 μg誘導治療的REPEAT研究結果顯示,大劑量誘導治療方案對HCV RNA的抑制顯著優于標準治療方案(病毒載量下降≥2 log10比例分別為62%對45%,圖1)。另一項針對難治性丙肝人群采用派羅欣180 μg或270 μg聯合利巴韋林1200 mg或1600 mg 進行為期48周的治療。研究結果顯示,派羅欣270 μg聯合利巴韋林1600 mg獲得最高的SVR(47%)。
對于未獲得EVR患者,使用新的化合物:Reesink等針對未接受治療的基因1型 患者,分別采用派羅欣、750 mg VX-950 TID 單獨以及聯合治療,檢測HCV RNA 水平發現,派羅欣聯合VX-950導致病毒載量迅速降低,其中有6 至 8 例患者在14天內檢測不到HCV RNA水平,且病毒不回升。
綜上所述,中國丙肝防治指南的推薦仍然是目前標準的治療方案,RGT治療策略有助于患者采用最優化的治療方案,達到最理想的治療效果(圖2):對cEVR患者可以維持現有療程;對pEVR患者可以延長療程;對非EVR患者可以加大劑量或改用其他新的化合物,從而提高療效。
中國丙肝檢測現狀和臨床應用
通過監測HCV RNA動態變化,可以掌握患者對治療的病毒學應答情況、病毒和受感染細胞的代謝狀況,人群中對治療方案發生耐藥的比例,并為臨床實施RGT治療策略指明方向。
美國FDA批準的HCV RNA篩檢試劑檢測限為50~100 IU/ml,因此國外HCV RNA的檢出率>95%。而采用國內實時熒光PCR試劑,檢測下限高達 1000 cp/ml,遠高于50 IU/ml。試劑檢測限的提高,在治療過程中會影響RVR和EVR的準確性,導致過早地樂觀評價,誤導治療方案,從而影響最終治療效果;在隨訪過程中,也會延遲復發或突破的檢出時間,誤導臨床評價;同時對部分難治型患者的整個治療過程可能作出錯誤的評估。
因此,在檢測試劑不夠理想的情況下,HCV RNA的動態下降趨勢比單節點的檢測數據更具有臨床實際參考價值;同時盡量使用靈敏度和穩定性優良的試劑,參考RGT策略推行個體化治療,治療早期應維持足量用藥,盡量避免復發,必要時延長療程或增加劑量。
丙型肝炎治療的影響因素
影響持續病毒學應答(SVR)的主要病毒學因素及宿主因素包括HCV RNA基因型、基線病毒載量、脂肪代謝紊亂以及肝臟病理損傷程度。其中,基因型是治療應答最重要的預測指標;此外,治療過程中,0、4、12、24、48周時HCV RNA水平的動態變化是臨床極有價值的預測工具,因此應動態監控,以便進行更合理的個體化治療。
慢性丙型肝炎患者患糖尿病的危險性明顯超過普通人群,容易發生脂肪代謝紊亂而誘發肝脂肪變性;同時肝脂肪變性后發生肝臟纖維化或肝硬化的可能性增加,此時患者對于抗病毒藥物治療的SVR減低。故若患者伴有上述病變,應重視可控制因素(如肝脂肪變性、胰島素抵抗),在抗病毒治療的同時主動采用藥物干預。
追求利巴韋林在丙肝中療效與安全性的最佳平衡
聚乙二醇化干擾素+利巴韋林聯合用藥由于可以達到早期病毒學應答、治療期間維持HCV RNA陰性以及療程結束后降低復發率,因而可以達到較為理想的SVR率,利巴韋林在慢性丙肝治療中決不是可有可無,而是起到至關重要的作用。 隨著對利巴韋林重要性認識的加深,越來越多的專家指出,提高難治性丙肝患者的療效不但需要增加聚乙二醇干擾素的劑量,而且需要提高利巴韋林的劑量。
多項研究表明,在丙肝的整個聯合治療過程中,利巴韋林的起始劑量越高,基因1型患者的SVR率越高;治療中利巴韋林的總體暴露劑量越高,獲得的SVR率越高。利巴韋林總體暴露劑量影響療效,提示由于不良反應需要減低利巴韋林劑量時,應逐步降低劑量(如200 mg/d),且盡量避免中斷利巴韋林治療。當在派羅欣與利巴韋林聯合治療48周的療程中,24周時不停用利巴韋林與停用相比,可以獲得更高的SVR率(68%對53%);同時不停用利巴韋林還可以預防突破和復發。
由此可見,取得丙肝治療成功的三個關鍵步驟分別為:初始治療時采用利巴韋林標準劑量;療程中盡可能維持利巴韋林標準劑量;堅持使用利巴韋林,直至療程結束,避免利巴韋林停藥。
利巴韋林的不良反應主要是溶血性貧血,因此治療前后及治療中應頻繁監測血紅蛋白。積極對抗利巴韋林引起的貧血副作用,維持利巴韋林的用藥劑量,可以提高聯合治療方案的療效。
IDEAL研究目的是比較聚乙二醇化干擾素α-2b(12KD)聯合利巴韋林和派羅欣聯合利巴韋林方案治療慢性丙肝的療效。其中,聚乙二醇化干擾素α-2b(12KD)組利巴韋林的劑量調整每次為200 mg,而派羅欣組劑量調整每次為600 mg,直至停藥。顯而易見,該試驗設計用藥方案不利于派羅欣,其結果不能體現真正的Head-to-Head臨床研究。對于在同一試驗中不同的給藥方案,該試驗的主要研究者之一McHutchison在2005年1月7日接受路透社采訪時曾經如此評論:“利巴韋林對于病毒抑制非常重要,該試驗設計使聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)治療組可能接受更大劑量的利巴韋林,進而將直接影響試驗結果,導致試驗結果向有利于聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)的方向偏斜。”
因此,為充分發揮利巴韋林在慢性丙肝治療過程中的重要作用,在整個療程中有必要維持足夠的利巴韋林藥物水平,同時密切監測、及時處理不良反應,以獲得利巴韋林在療效和安全性間的平衡。發生不良反應時小劑量遞減,盡量避免停藥。
結 語
慢性丙肝的治療方案在不斷地進步和改善,未來的臨床治療方案將以聚乙二醇干擾素為治療平臺,以RGT(治療后病毒應答指導用藥)為原則,個體化制訂用藥劑量和療程,從而最大程度地提高聯合治療的療效。
RGT個體化治療策略
目前對于治療中病毒應答進行了重新定義:快速病毒學應答(RVR)指在4周時HCV RNA轉陰(檢測低限<50 IU/ml)。早期病毒學應答(EVR)指12周時,HCV RNA轉陰或者相對于治療前基線值下降≥2 log10。EVR又分為完全EVR(cEVR)和部分EVR(pEVR),cEVR指在12周時HCV RNA轉陰,pEVR是在12周時HCV RNA仍檢測陽性,但是下降>2 log10。未獲得早期病毒學應答(Non-EVR)指12周時,HCV RNA相對于治療前基線值下降<2 log10值。
很多研究表明,對于基因1型患者,采用聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)和利巴韋林治療48周,若獲得RVR,48周的療效令人滿意,SVR率可達87%;若取得cEVR,48周療效SVR亦可達68%;但僅獲得pEVR以及未獲得EVR患者,48周SVR率僅為27%和5%。因此對于pEVR以及未獲得EVR患者仍需探討最佳的治療方案。
對于pEVR患者,需要延長治療療程:3項針對1338例丙肝患者的研究觀察了派羅欣+利巴韋林 48周相對于72周療程的療效。對12周時取得pEVR的患者,采用延長治療方案能夠提高SVR(48周和72周療程的SVR分別為16%對44%、33%對46%以及52%對69%);同樣延長療程也能顯著降低復發率,48周和72周治療的復發率分別為48%對26%、32%對18%以及29%對21%。
對于未獲得EVR患者,需要加大劑量:一項針對聚乙二醇干擾素 α-2b治療無應答患者采用派羅欣360 μg相對于派羅欣180 μg誘導治療的REPEAT研究結果顯示,大劑量誘導治療方案對HCV RNA的抑制顯著優于標準治療方案(病毒載量下降≥2 log10比例分別為62%對45%,圖1)。另一項針對難治性丙肝人群采用派羅欣180 μg或270 μg聯合利巴韋林1200 mg或1600 mg 進行為期48周的治療。研究結果顯示,派羅欣270 μg聯合利巴韋林1600 mg獲得最高的SVR(47%)。
對于未獲得EVR患者,使用新的化合物:Reesink等針對未接受治療的基因1型 患者,分別采用派羅欣、750 mg VX-950 TID 單獨以及聯合治療,檢測HCV RNA 水平發現,派羅欣聯合VX-950導致病毒載量迅速降低,其中有6 至 8 例患者在14天內檢測不到HCV RNA水平,且病毒不回升。
綜上所述,中國丙肝防治指南的推薦仍然是目前標準的治療方案,RGT治療策略有助于患者采用最優化的治療方案,達到最理想的治療效果(圖2):對cEVR患者可以維持現有療程;對pEVR患者可以延長療程;對非EVR患者可以加大劑量或改用其他新的化合物,從而提高療效。
中國丙肝檢測現狀和臨床應用
通過監測HCV RNA動態變化,可以掌握患者對治療的病毒學應答情況、病毒和受感染細胞的代謝狀況,人群中對治療方案發生耐藥的比例,并為臨床實施RGT治療策略指明方向。
美國FDA批準的HCV RNA篩檢試劑檢測限為50~100 IU/ml,因此國外HCV RNA的檢出率>95%。而采用國內實時熒光PCR試劑,檢測下限高達 1000 cp/ml,遠高于50 IU/ml。試劑檢測限的提高,在治療過程中會影響RVR和EVR的準確性,導致過早地樂觀評價,誤導治療方案,從而影響最終治療效果;在隨訪過程中,也會延遲復發或突破的檢出時間,誤導臨床評價;同時對部分難治型患者的整個治療過程可能作出錯誤的評估。
因此,在檢測試劑不夠理想的情況下,HCV RNA的動態下降趨勢比單節點的檢測數據更具有臨床實際參考價值;同時盡量使用靈敏度和穩定性優良的試劑,參考RGT策略推行個體化治療,治療早期應維持足量用藥,盡量避免復發,必要時延長療程或增加劑量。
丙型肝炎治療的影響因素
影響持續病毒學應答(SVR)的主要病毒學因素及宿主因素包括HCV RNA基因型、基線病毒載量、脂肪代謝紊亂以及肝臟病理損傷程度。其中,基因型是治療應答最重要的預測指標;此外,治療過程中,0、4、12、24、48周時HCV RNA水平的動態變化是臨床極有價值的預測工具,因此應動態監控,以便進行更合理的個體化治療。
慢性丙型肝炎患者患糖尿病的危險性明顯超過普通人群,容易發生脂肪代謝紊亂而誘發肝脂肪變性;同時肝脂肪變性后發生肝臟纖維化或肝硬化的可能性增加,此時患者對于抗病毒藥物治療的SVR減低。故若患者伴有上述病變,應重視可控制因素(如肝脂肪變性、胰島素抵抗),在抗病毒治療的同時主動采用藥物干預。
追求利巴韋林在丙肝中療效與安全性的最佳平衡
聚乙二醇化干擾素+利巴韋林聯合用藥由于可以達到早期病毒學應答、治療期間維持HCV RNA陰性以及療程結束后降低復發率,因而可以達到較為理想的SVR率,利巴韋林在慢性丙肝治療中決不是可有可無,而是起到至關重要的作用。 隨著對利巴韋林重要性認識的加深,越來越多的專家指出,提高難治性丙肝患者的療效不但需要增加聚乙二醇干擾素的劑量,而且需要提高利巴韋林的劑量。
多項研究表明,在丙肝的整個聯合治療過程中,利巴韋林的起始劑量越高,基因1型患者的SVR率越高;治療中利巴韋林的總體暴露劑量越高,獲得的SVR率越高。利巴韋林總體暴露劑量影響療效,提示由于不良反應需要減低利巴韋林劑量時,應逐步降低劑量(如200 mg/d),且盡量避免中斷利巴韋林治療。當在派羅欣與利巴韋林聯合治療48周的療程中,24周時不停用利巴韋林與停用相比,可以獲得更高的SVR率(68%對53%);同時不停用利巴韋林還可以預防突破和復發。
由此可見,取得丙肝治療成功的三個關鍵步驟分別為:初始治療時采用利巴韋林標準劑量;療程中盡可能維持利巴韋林標準劑量;堅持使用利巴韋林,直至療程結束,避免利巴韋林停藥。
利巴韋林的不良反應主要是溶血性貧血,因此治療前后及治療中應頻繁監測血紅蛋白。積極對抗利巴韋林引起的貧血副作用,維持利巴韋林的用藥劑量,可以提高聯合治療方案的療效。
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因此,為充分發揮利巴韋林在慢性丙肝治療過程中的重要作用,在整個療程中有必要維持足夠的利巴韋林藥物水平,同時密切監測、及時處理不良反應,以獲得利巴韋林在療效和安全性間的平衡。發生不良反應時小劑量遞減,盡量避免停藥。
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TAG： 派羅欣 利巴韋林 丙肝 聚乙二醇化干擾素
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