擇思達（托莫西汀）治療成人注意缺陷多動障礙的效果

    近年來，有關成人注意缺陷多動障礙又名為成人多動癥（Attentiondeficit/hyperactivitydisorder，多動癥）的研究越來越受到重視。多動癥多起病于3歲左右，常持續至青少年期并有60%持續至成人，據估計成人多動癥的患病率為2%-7%，其中4%需要接受治療。
 

    多動癥主要臨床特征為注意分散、活動過度和行為沖動，可具體表現為完成任務困難、遺忘、挫折承受力低、危險行為，常共病多種精神障礙如焦慮障礙、抑郁障礙、雙相情感障礙、反社會型人格障礙、物質濫用和依賴等，造成患者生活、工作、社會功能受損及巨大的醫療和社會經濟負擔。

    治療多動癥的方法為教育、心理治療及藥物干預，藥物治療仍是主要的治療方法，中樞興奮劑（如哌醋甲酯、右旋安非他明）為治療本病的主要藥物，臨床實踐已證明中樞興奮劑用于治療多動癥安全有效，但由于其可致失眠，食欲減退，抽動，焦慮不安，易激惹，心悸，血壓升高，發音困難以及反跳等副作用，常需要不斷加量，且有潛在的成癮濫用性，造成一些病人不能耐受。
 

    三環類抗抑郁藥作為二線藥，雖也可用于改善癥狀，但因存在嚴重的心臟毒性等不良反應而限制了其治療應用。鑒于此，人們漸把目光投向于治療多動癥的新型藥物研究中，近年來發現選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀（Atomoxetine）是一極有價值的治療多動癥的新型藥物。本文就近年來托莫西汀用于治療成人多動癥的研究狀況作一綜述。
 
1 藥理學特性 
    擇思達（托莫西汀）是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，最早是作為抗抑郁劑研究，后來研究發現治療多動癥效果明顯。動物實驗、體內試驗表明，擇思達的藥理作用與其選擇性阻斷腎上腺素能神經元突觸前膜的去甲腎上腺素再攝取有關。目前擇思達為唯一通過美國FDA批準用于治療成人注意缺陷多動障礙（多動癥）的非中樞興奮劑。

  
    1.1 對中樞神經遞質轉運體及受體的作用 
    放射性標記示蹤、動物及人體實驗均證實，擇思達對去甲腎上腺素轉運體具有高度親和力。實驗用放射性標記法測得在轉載有去甲腎上腺素轉運體的克隆細胞中托馬西汀的解離常數為5nmoV1，而載有5-輕色胺（Serotonin，5-HT）、多巴胺轉運體的細胞中其解離常數值為77nmoV1，1451nMOV1，提示托馬西汀對去甲腎上腺素轉運體的高度選擇性作用。 
  
    擇思達對其他神經遞質轉運體及受體的親和力較低，影響小。體內試驗發現，擇思達可以阻斷下丘腦部去甲腎上腺素轉運體依賴的神經毒素（DSP-4）造成的去甲腎上腺素耗竭，卻不能阻斷5-HT轉運體依賴的神經毒素造成的5-HT耗竭，提示托莫西汀對去甲腎上腺素轉運體的高度選擇性作用。大鼠體內微透析實驗發現，擇思達可升高前額葉皮質區細胞外去甲腎上腺素和多巴胺水平，呈劑量依賴性，可3倍高于基礎水平，（但不影響5-HT濃度），此區域與注意、記憶等功能相關，去甲腎上腺素為此區域中主要的神經遞質，分布密度較高。擇思達引起的去甲腎上腺素水平增高與其治療作用相關，也是其具有潛在緩解抑郁焦慮共病癥狀的藥理基礎；與中樞興奮劑哌醋甲酯相比，擇思達只提高皮質下區域的去甲腎上腺素水平，而不改變該區域的多巴胺濃度水平，亦不影響多巴胺神經遞質分布豐富的紋狀體及邊緣核區細胞外多巴胺濃度水平。因而較之哌醋甲酯，擇思達發生抽動、擬精神病樣作用、藥物濫用這類不良反應的機率較低閣。 
  
    1.2 其他藥理學作用 
 
    1.2.1心血管作用 
   擇思達可引起心血管參數的細微變化，如心率加快，血壓輕度升高等。在兩個為期10周的隨機、安慰劑對照試驗中發現，擇思達治療后可顯著引起心率加快，與安慰劑治療組相比，每分鐘心率增快分別為6.7次/分（安慰劑組為-0.5次/分，P<0.001，試驗組I）和3.8次/分（安慰劑組為-0.1擬分，P=0.002，試驗組IPu]；SpencerT等（1998）研究發現，接受擇思達治療者站立位心率由其基礎水平的84次/分增至95次/分（P<0.01），仰臥位心率從基線值72次/分加快至77次/分（P<0.05]。 
  
    擇思達對站立位及仰臥位血壓影響不明顯（與安慰劑相比，目前尚未見有定量數據報道），但對收縮期血壓有顯著影響：實驗研究發現，擇思達可使收縮壓升高2.3mmHg（安慰劑組為-0.8mmHg，P=0.015）。 
 
    擇思達一般不引起Q-T間期延長，亦不會引起心肌電傳導或復極延遲。 
  
    1.2.2 潛在致濫用性 
    精神藥物濫用與使用者對它的精神依賴這種主觀反應有關。研究表明，擇思達不會使服用者產生與精神依賴及濫用相關的那些主觀感受。HeilSH等進行了一項隨機雙盲交叉試驗，分別讓16名平均年齡為20歲的健康志愿者服用托馬西汀20mg，45mg，90mg，哌醋甲酯20mg，40mg及安慰劑，采用視覺模擬評定量表（VisualAnalogScale，VAS）、成癮物研究中心調查問卷（theAddictionResearchCenterInventory，ARCI）、形容詞描述評定量表（theAdjectiveRatingScales，ARS）評定受試者對三者的治療主觀反應，結果發現擇思達被評定為“差”、“惡心”的感覺顯著高于安慰劑，而哌醋甲酯的評定結果則顯示為興奮、焦慮不安、擬精神病樣感，證實擇思達不存在成癮濫用危險。 
 
    2 藥代動力學概述 
    擇思達在體內經遺傳多態性細胞色素P450氧化酶（CYP2D6）途徑氧化生成其主要活性代謝產物4-羥基托莫西汀，在治療濃度時，98%的擇思達與血漿蛋白結合，其代謝終產物80%以上經尿液排出體外。藥代動力學研究發現擇思達在人群中的代謝可分為高代謝組（Extensivemetabolizers，EMs）及低代謝組（Poormetabolizers，PMs）兩大代謝類型。兩類型的藥代動力學特征存在差異：①擇思達經胃腸道快速吸收后，在PMs人群中絕對生物利用度為94%，EMs中則為63%，兩者到達穩態最高血藥濃度（Themaximumplasmaconcentration，Cmax）的平均時間均約為1-2小時；②穩態時Cmax值PMs為EMs的6倍，血漿濃度一時間曲線下平均面積前者約為后者的8倍；③血漿半衰期PMs為EMs的4倍（分別20小時和5小時），穩態時擇思達血漿表面清除率PMs為0.036Uh/kg，EM，為0.373Lih/kg。因此，藥物逐漸滴定給藥后PMs中擇思達血漿總含量要高于EMs，約為后者的8-10倍，表明在相同劑量給藥時，前者臨床療效要好于后者。 
  
    帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁等藥物能抑制肝臟藥物代謝酶CYP2D6的生物轉化功能，可增加擇思達的血藥濃度。合并用藥時要注意到這些藥物間的相互作用。平行、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗分成一個為期10周的雙盲對照期，并在結束藥物治療4周后又隨訪34周構成整個試驗的后續研究部分。研究發現，在10周的前期雙盲對照試驗中，與安慰劑對照相比，兩治療組的Conner''s成人多動癥（Conners''Adult多動癥RatingScales，CAARS）他評量表平均減分率為30%（分值分別較安慰劑明顯下降56%和54%.，P<0.01），CAARS自評量表平均減分率為20%（分值分別較安慰劑明顯下降69%和44%，P<0.01），臨床大體印象嚴重度量表（ClinicianGlobalImpressionofSeverityScale，CGI-S）分值較安慰劑下降近兩倍（P<0.01），WenderReimherr成人注意缺陷障礙量表（Wender-ReimherrAdultAttentionDeficitDisorderScale，WRAADDS）他評量表減分度也比安慰劑組顯著；此后34周的非對照后期試驗研究顯示托莫西汀的持續良好療效：治療組CAARS總分從基線的34.5降至19.5（減分率為43.5%），注意分散及多動/沖動因子分亦下降（兩試驗組減分率分別為47.4%，41.1%），兩組CGI一S平均減分率分別為30%。另有研究提示，擇思達的臨床療效呈單位體重劑量相關性。當擇思達劑量-0.9毫克/千克/天時，CAARS減分率為22%，當其劑量為0.91.2毫克/千克/天、1.2-1.2毫克/千克/天、>1.5毫克/千克/天時，CAARS減分率則分別為42%，36%，34%，表明擇思達的最佳有效劑量可能宜為0.9-1.2毫毫克/千克/天。 
  
    動物實驗、藥物早期開發試驗及近來在兒童多動癥觀察研究中均發現，擇思達具有中等程度的抗抑郁作用，能有效減輕共病焦慮抑郁癥狀。 
  
    4 不良反應及藥物耐受性問題  
    臨床試驗研究表明，擇思達可顯著改善注意分散、多動、沖動癥狀。MichelsonD等研究設計了兩個大樣本。
   
    4.1 擇思達主要不良反應 
    擇思達耐受性好，無潛在藥物濫用性，目前研究未發現擇思達治療劑量所引起的嚴重不良反應事件，因副反應導致的撤藥率較低，研究報道為8.5%，安慰劑對照為3.4%，兩者相比無顯著差異；有報道270例擇思達治療者撤藥僅有9例，主要撤藥原因為失眠（3例）、胸痛（2例）、心悸（2例）、尿儲留（2例）。擇思達常見主要不良反應為口干、失眠、惡心、食欲下降、便秘、頭暈、出汗、排尿困難、性功能障礙、心悸等。研究發現成人對擇思達的耐受性表現與兒童略有不同，成人表現出更多的與去甲腎上腺能緊張性增高有關的副反應如出汗、失眠、心動過速、胃腸道癥狀、生殖泌尿系癥狀等，但耐受性仍較好，已如前所述，治療中因不良反應所致的撤藥率低。 
  
    4.2 心血管反應 
    擇思達引起的心血管反應主要為心悸、心動過速、竇性心動過速、室性期外收縮等，但報道發現與對照組相比，僅心悸反應有顯著差異（治療組3.7%，對照組0.8%，P=0.037）。患者因心血管反應撤藥少見，在270例用擇思達治療者中僅4例因此撤藥，其中2例為心悸，余為低血壓和高血壓。擇思達治療后收縮期血壓可有輕度升高，平均心率也較安慰劑對照顯著增快，但心動過速發生率并無顯著差異，在停藥后患者心率和血壓可緩慢下降，故總體上患者對心血管反應耐受性好，不引起心電圖Q-T間期變化和致命性心律失常。
 
5 小結 
    綜上所述，擇思達作為選擇性抑制去甲腎上腺素再攝取的非中樞興奮劑，用于治療成人多動癥療效確切，耐受性好，反跳少，給藥方便，可口服1-2次/天，無潛在成癮濫用可能性，是很有價值的供成人多動癥治療選擇的新型藥物，尤其是當病人存在物質濫用可能或無法耐受中樞興奮劑治療或共病焦慮抑郁障礙時。但目前擇思達臨床實際應用資料尚不足，缺乏與中樞興奮劑或其它治療多動癥藥物的療效橫向比較；多數研究仍主要停留于臨床1期試驗階段，各研究樣本設計方法、大小、使用評價標準不同，使可比性及參考價值受一定影響；另一方面，有關成人多動癥的研究比兒童多動癥少得多，臨床上尚缺乏足夠的識別、診斷、治療經驗，這在很大程度上給成人多動癥的藥物治療選擇造成困難。故對擇思達這一新型藥物的研究尚需進一步深人，以期從藥理學、臨床藥效學角度獲得更加完備的研究資料，客觀地評價其治療價值，并積極指導臨床應用。

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