利伐沙班預(yù)防成人全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的有效性及安全性研究

　　研究目的 研究利伐沙班(Rivaroxaban,BAY 59-7939,每日一次口服10mg 5周)預(yù)防成年患者擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞(VTE)的有效性及安全性。

　　材料與方法 本試驗(yàn)為前瞻、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、活性藥物對(duì)照設(shè)計(jì)的多中心臨床試驗(yàn)。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的擇期人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者將隨機(jī)進(jìn)入到以下兩個(gè)治療組之一:試驗(yàn)組(利伐沙班):從手術(shù)后第1天(手術(shù)當(dāng)天)至第35±4天(即靜脈造影檢查前一天),每天一次(每24±2小時(shí))口服利伐沙班10mg+從手術(shù)第0天(手術(shù)前一天)至術(shù)后第12±2天,每晚一次皮下注射0.4ml依諾肝素安慰劑。首劑利伐沙班服用時(shí)間為手術(shù)傷口縫合后至少6-8小時(shí)以上。對(duì)照組(依諾肝素):從手術(shù)后第1天(手術(shù)當(dāng)天)至第35±4天(即靜脈造影檢查前一天),一天一次口服利伐沙班安慰劑一片+從手術(shù)第0天(手術(shù)前一天)至術(shù)后第12±2天,每晚一次皮下注射依諾肝素40mg。通過(guò)對(duì)兩組間主要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)的對(duì)比分析獲得口服利伐沙班的有效性及安全性標(biāo)準(zhǔn)。

　　結(jié)果與討論 受試者人數(shù)(計(jì)劃的和實(shí)際分析的):中國(guó)大陸共11家中心參與本研究,隨機(jī)入組325例受試者,安全性分析人群合格受試者316例,為改良意向治療(MITT)分析人群合格病例243例。療效分析:對(duì)于主要療效指標(biāo),MITT人群是用來(lái)檢驗(yàn)利伐沙班優(yōu)于依諾肝素的假設(shè)的主要人群,符合方案人群(PP人群)用來(lái)進(jìn)行支持性分析。如果表示兩種不同治療所導(dǎo)致事件發(fā)生率差異(利伐沙班組減去依諾肝素組)的95%可信區(qū)間的上限小于0,就應(yīng)拒絕等效性假說(shuō)而支持優(yōu)效性假設(shè)成立。通過(guò)分析不同治療組間事件發(fā)生率的差異和計(jì)算相應(yīng)的可信區(qū)間來(lái)評(píng)價(jià)次要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率。

　　安全性分析：對(duì)符合安全性分析條件的患者人群進(jìn)行安全性分析。對(duì)不良事件進(jìn)行描述性分析。治療后不良事件定義為那些在第一次應(yīng)用雙盲研究用藥至停止雙盲研究用藥2天內(nèi)期間發(fā)生的事件。分析了不同治療組間大出血事件發(fā)生率的差異,并計(jì)算了相應(yīng)的雙側(cè)95%CI。對(duì)所有出血事件、非大出血事件和治療后不良事件發(fā)生率,按照不同治療組進(jìn)行列表分析。

　　療效結(jié)果：在中國(guó)亞組人群中,每日一次口服利伐沙班10 mg 5周預(yù)防擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后VTE不僅臨床有效,而且統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于每日一次皮下注射依諾肝素40 mg連續(xù)2周的治療方案。利伐沙班達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的主要和次要有效性目標(biāo)。在中國(guó)亞組人群得到的結(jié)果與整體研究人群結(jié)果完全一致。

　　安全性結(jié)果：在325例隨機(jī)入選的受試者中,316例應(yīng)用了研究藥物,(利伐沙班組160例,依諾肝素組156例)并入選安全性分析人群。盡管兩者療程不同,每日一次口服利伐沙班10mg治療組受試者應(yīng)用活性研究藥物時(shí)間較長(zhǎng),但總的來(lái)說(shuō),安全性結(jié)果表明利伐沙班與依諾肝素的安全性相當(dāng)。

　　結(jié)論 本研究證實(shí)在中國(guó)亞組人群,長(zhǎng)期(5周)應(yīng)用利伐沙班不僅臨床有效,而且優(yōu)于依諾肝素(2周)治療方案。利伐沙班不僅具有臨床收益,同時(shí)具有良好的安全性,與依諾肝素相當(dāng)。這一研究結(jié)果與全球多中心的總體研究人群結(jié)果相一致。本研究上述結(jié)果顯示,在中國(guó)人群中應(yīng)用利伐沙班,可以有效預(yù)防擇期全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者VTE形成。這是我國(guó)骨科學(xué)領(lǐng)域針對(duì)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防治療的首次大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究。

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