維樂命(奈韋拉平片)

【藥品名稱】
商品名：維樂命/Viramune
通用名：奈韋拉平片
英文名稱：Nevirapine tablet
漢語拼音：Naiweilaping Pian

【成分】
本品主要成分為奈韋拉平。

【性狀】
片劑為白色片劑。

【藥理作用】
奈韋拉平是HIV-1的非核苷類逆轉錄酶抑制劑(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI)。奈韋拉平與HIV-1的逆轉錄酶直接連接并且通過使此酶的催化端破裂來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性。
在致癌性研究中，奈韋拉平增加小鼠(劑量達750 mg/kg/日)和大鼠(劑量達35 mg/kg/日)的肝腫瘤的發生率。但是，這些發現很可能與奈韋拉平是一個較強的肝酶誘導劑有關，但不會產生基因毒性。在以下一系列體內和體外試驗基因的毒理分析中，奈韋拉平未顯示出基因突變或誘變的活性。這些試驗包括 ：微生物基因突變測定(Ames ：沙門菌株和大腸埃希桿菌)、哺乳動物細胞基因突變鑒定(CHO/HGPRT)、口服用藥后利用中國倉鼠卵巢細胞系細胞進行遺傳學測定和小鼠骨髓微核鑒定等方法。在生殖毒性研究中，有數據提示，在雌鼠接受奈韋拉平以曲線下面積為衡量指標劑量達到全身分布時，其生育力受到損害。這一劑量與本藥用于人體的推薦劑量相當。

【藥代動力學】
成人患者 口服后奈韋拉平容易被健康志愿者和HIV-1感染的成人吸收(>90%)。12例健康志愿者單次口服奈韋拉平片劑50 mg后的絕對生物利用度為93±9%(均數±SD)，服用奈韋拉平口服液的絕對生物利用度為91±8%。單次給藥200 mg后，奈韋拉平的血漿峰濃度在4小時出現，為2±0.4 mcg/mL(7.5 mcM)。多次給藥后，奈韋拉平的峰濃度在劑量200-400 mg/日的范圍內呈線性上升。在給予400 mg/日劑量后，奈韋拉平的穩態藥物最小濃度是4.5±1.9 mcg/mL(17±7 mcM)(n=242)。奈韋拉平的吸收不受飲食、抗酸藥或其它堿性藥物的影響(如去羥肌苷)。奈韋拉平具有高度親脂性, 在生理pH下有足夠非離子化形式。健康成人靜脈內給藥后，奈韋拉平表觀分布容積(Vdss)為1.21±0.09 L/kg，提示奈韋拉平可廣泛分布在人體中。奈韋拉平易通過胎盤而且可進入乳汁。在血漿濃度為1-10 mcg/mL時，奈韋拉平約60%與血漿蛋白結合。奈韋拉平在人體腦脊液(n=6)濃度為其血漿濃度的45%(±5%)，這個比例與奈韋拉平中未與血漿蛋白結合的游離奈韋拉平比例基本相同。人體內試驗和利用人肝微粒體的體外試驗顯示，奈韋拉平主要是通過細胞色素P450(氧化作用)代謝為幾個羥化代謝產物。利用人肝細胞微粒體的體外試驗提示，奈韋拉平的氧化代謝主要是由CYP3A家庭中的細胞色素P450同功酶介導的。其它一些同功酶可能起輔助作用。在對8例男性健康志愿者進行的質量平衡/排泄研究中，奈韋拉平劑量為200 mg, 每日2次，至穩態濃度后單次給予劑量50 mg 14C-奈韋拉平，可檢測到大約91.4±10.5%的放射性標記劑量，其中尿中占81.3±11.1%，為首要排泄途徑，而糞便中占10.1±1.5%。尿中放射性物質80%以上由奈韋拉平羥化代謝產物葡糖苷酸結合物組成。這樣通過細胞色素P450代謝，產生葡糖苷酸結合物，之后葡萄糖醛酸化的代謝物由尿中排出，反應了奈韋拉平在人體中主要生物轉化及清除路徑。尿中僅有少量比例(<5%)的放射物(占總劑量的比例<3%)是奈韋拉平原形產物，因此腎臟對于奈韋拉平原形產物的排泄所起作用很小。已顯示奈韋拉平是肝臟細胞色素P450代謝酶的誘導劑。奈韋拉平自體誘導藥代動力學特點為 ：當奈韋拉平從每日1次單次給藥至2-4周后劑量增至200-400 mg/天，其表觀口服清除率增加約1.5-2倍。自體誘導同樣使奈韋拉平的血漿藥物濃度終末段半衰期由單一劑量時的約45小時降至每日200-400 mg多次給藥時的約25-30小時。盡管女性較男性奈韋拉平的體重校正的分布容積稍高，但單次給藥或多次給藥后，不同性別的用藥者奈韋拉平血漿濃度無明顯差別。奈韋拉平的藥代動力學對于不同年齡(范圍19-68歲)或種族(黑人，西班牙人，高加索人)的HIV-1成人感染患者未見變化。這些資料是對幾組臨床試驗所獲得的綜合數據進行評估后得出的。腎功能障礙 ： 在23個輕度(50≤ (smaller than or equal to) CLcr<80 mL/分)、中度(30≤ (smaller than or equal to) CLcr<50 mL/分)和重度(CLcr<30 mL/分)腎功能障礙，以及腎損害和需要透析的腎衰竭受試者，和8個正常腎功能的受試者(CLcr>80 mL/分)中比較了單劑量本藥的藥代動力學。腎損害(輕，中和重度)對奈韋拉平的藥代動力學沒有顯著改變。但是，需要透析的腎衰竭病人服用一周的奈韋拉平以后，奈韋拉平的AUC下降了43.5%。血漿中奈韋拉平的羥基代謝產物也有累積。結果顯示在每次透析后增加200 mg奈韋拉平治療有助于抵消透析對奈韋拉平的清除。CLcr≥ (greater than or equal to) 20 mL/分的病人不需要調整奈韋拉平的劑量。肝功能障礙 ：在10個肝功能障礙的受試者和8個正常肝功能受試者中比較了奈韋拉平單劑量的藥代動力學。總的結果表明，輕度到中度的肝功能障礙病人，定義為Child-Pugh評分≤ (smaller than or equal to) 7，不需要調整奈韋拉平的劑量。但是，一個Child-Pugh評分為8且有中度到重度腹水的受試者的奈韋拉平藥代動力學顯示，對于肝功正在惡化的患者可能存在循環系統中奈韋拉平累積的危險。因此，當中度到重度肝功能障礙的病人服用奈韋拉平時，應該謹慎。兒童患者的藥代動力學 ：對于HIV-1感染的兒童，對奈韋拉平的藥代動力學進行了二組開放研究，在其中一個試驗中，9例年齡在9個月至14歲的HIV感染患兒前一天晚上禁食后服用奈韋拉平懸浮液一次(7.5 mg，30 mg，或120 mg/m2，每一劑量3例患兒)，奈韋拉平曲線下面積和峰濃度隨劑量成比例增加。奈韋拉平吸收后，其平均血漿濃度隨時間以對數線性方式下降。單次給藥后奈韋拉平終末段半衰期是30.6±10.2小時。在第二組多次給藥研究中，單獨給予奈韋拉平懸浮液或片劑(240-400 mg/m2/天)或奈韋拉平與ZDV或ZDV加ddI聯合給藥，37例HIV-1感染患兒由有如下統計學特點的人群中選擇 ：男性54%，少數民族組占73%，年齡平均為11個月(范圍2個月-15歲)。這些患兒接受奈韋拉平120 mg/m2/天治療近4周，之后為120 mg/m2，每日2次(患兒>9歲)或200 mg/m2，每日2次(患兒≤ (smaller than or equal to) 9歲)，按體重校正奈韋拉平清除率，在年齡1-2歲患兒達到最高值，之后隨年齡而下降。年齡小于8歲的患兒按體重校正表觀清除率比成人高近2倍。整個研究組中的奈韋拉平在劑量達到穩態后其半衰期為25.9±9.6小時。長期給藥，平均奈韋拉平終末段半衰期均值隨年齡變化如下 ：2個月-1歲32小時，1-4歲21小時，4-8歲18小時，大于8歲28小時。

【適應癥】
奈韋拉平與其它抗逆轉錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。單用此藥會很快產生耐藥病毒。因此，奈韋拉平應一直與至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物一起使用。對于分娩時未使用抗逆轉錄病毒治療的孕婦，應用奈韋拉平可預防HIV-1的母嬰傳播。對于預防母嬰傳播這一適應癥奈韋拉平可單獨使用。孕婦分娩時只需口服單劑量奈韋拉平，新生兒在出生后72小時內亦只需口服單劑量奈韋拉平。

【用法用量】
成人患者：在最初14天，奈韋拉平的推薦劑量為每日1片，每片200 mg(這一導入期的應用可以降低皮疹發生率)。導入期后用法為每日2次，每次1片，并同時使用至少兩種以上的其它抗逆轉錄病毒藥物。對于那些合用藥，應遵循其推薦劑量并且應對這些藥物進行監控。兒童患者：對于2個月到8歲的兒童，本藥的口服推薦劑量是用藥初始2周按4 mg/kg，一天1次給藥，之后為7 mg/kg，一天2次給藥。對于8歲和8歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始2周按4 mg/kg，一天1次，之后為4 mg/kg，一天2次。任何患者每日用藥總劑量不得超過400 mg。預防HIV母嬰傳播 ：對于將馬上分娩的孕婦，本藥的推薦劑量是口服單劑量200 mg，新生兒在出生后72小時內，按2 mg/kg單劑量口服用藥。應告知患者按照處方劑量每日服用本藥的必要性。如果漏服藥物，患者應盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。若患者在用藥期間出現嚴重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹，應該停藥。如果在導入期14天內，劑量為200 mg/天時出現皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。如果患者出現中度或重度肝功能異常(不包括GGT)，應停止使用奈韋拉平，直至肝功能恢復至基礎水平。之后，奈韋拉平應從200 mg/天重新開始給藥，進一步觀察，然后謹慎地增加劑量到200 mg/次，每日2次。如果再次出現中度或重度肝功能異常，奈韋拉平應該永久停藥。如果患者停用奈韋拉平超過7天，應按照給藥的原則重新開始，即200 mg藥物，每日1次導入，之后每次200 mg，每日2次。

【不良反應】
成人 ：除皮疹和肝功異常外，在所有臨床試驗中與奈韋拉平治療相關的最常見的不良反應有惡心、疲勞、發熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。
上市后情況表明，最嚴重的藥物不良反應是Stevens-Johnson綜合征，毒性表皮壞死溶解，重癥肝炎/肝衰竭和過敏反應，其特征為皮疹，伴全身癥狀，如發熱、關節痛、肌痛和淋巴結病變，以及內臟損害，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞缺乏癥和腎功能損害。初始8周的治療是很關鍵的階段，需要進行嚴密監測。
皮膚和皮下組織 ：奈韋拉平主要臨床毒性是皮疹，在II/III期對照研究使用聯合用藥方案的患者中出現與奈韋拉平有關的皮疹的患者占16%。在這些臨床試驗中，服用奈韋拉平的患者35%出現皮疹，而對照組中服用疊氮胸苷(zidovudine) + 去羥肌苷（didanosine），或單用疊氮胸苷的患者有19%出現皮疹。奈韋拉平治療組出現嚴重或危及生命的皮膚反應的發生率為6.6%，對照組為1.3%。總計有7%的患者因皮疹而停用奈韋拉平。
皮疹通常是輕度或中度的斑丘疹、紅斑樣皮疹，有或沒有瘙癢，分布在軀干、面部或四肢。曾報道有變態反應出現(過敏反應、喉頭水腫和蕁麻疹)。應用奈韋拉平，出現過嚴重和危及生命的皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)和罕見的毒性表皮壞死溶解(TEN)。曾報道有病例因SJS、TEN和變態反應而致死。2861例用奈韋拉平治療患者出現SJS的比率為0.3%(9/2861)。
皮疹可單獨出現或以皮疹伴隨全身癥狀為特征的變態反應，例如發熱、關節痛、肌痛和淋巴節病，以及內臟病變，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞減少和腎功能損害。
嚴重皮疹多數在服藥初始6周內出現。勃林格殷格翰公司與一個國際專家組一起制定了一個皮疹分類圖表和相應處理方案如下 ：輕/中度皮疹(可包括瘙癢) - 可繼續用藥，不需停藥。紅斑 - 導入期出現皮疹或前驅癥狀，劑量不再增加，直至皮疹消失。彌散性紅斑或斑丘癥樣皮疹 - 若奈韋拉平停藥超過7天，重新用藥時以每日200 mg導入。蕁麻疹 - 處理原則同上，但若停用奈韋拉平，則不再重新用藥。以下情況者應立即并且永久停藥 ：
嚴重皮疹（廣泛紅斑樣或斑丘癥樣皮疹、皮疹或濕性脫屑、血管性水腫、類血清病反應、Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解） ；任何皮疹伴有相關全身癥狀，如發熱>39°C、水皰、口腔損害、結膜炎、肝酶升高、面部水腫、肌痛/關節痛、全身不適 ；任何皮疹伴有相關全身癥狀和器官功能損害（肝炎、粒細胞缺乏癥、嗜酸細胞增多、腎功能障礙）。上述指導原則自1994年起即被用于奈韋拉平臨床研究，對患者皮疹處理很有幫助。
肝膽最常見的實驗室化驗異常是肝酶升高，包括ALAT、ASAT、GGT、總膽紅素和堿性磷酸酶。無癥狀的GGT升高是最常見的。黃疸病例曾有報道。用奈韋拉平治療的患者曾報道出現過肝炎、嚴重或威脅生命的肝毒性和暴發性肝炎。在一大型臨床試驗中，有1121名患者接受平均超過1年的奈韋拉平治療，其發生嚴重肝臟事件的危險性是1.2%(安慰劑組為0.6%)。肝功化驗基礎值升高是提示發生嚴重肝臟事件的最佳指征。奈韋拉平治療初始8周是關鍵階段，需嚴密的監測，但這些事件也有可能以后發生。
兒童患者 ：對361例年齡在3天至19歲的HIV-1感染的患兒進行奈韋拉平的安全性評價。在兩組研究中，多數患兒在接受奈韋拉平治療的同時服用ZDV 或ddI，另一組為ZDV+ddI+本藥。在一個開放試驗中，追蹤37名患兒平均33.9月(范圍6.8月到5.3歲，包括長期追蹤試驗BI882)。在一個雙盲安慰劑對照試驗ACTG245中，305例患兒平均年齡7歲(范圍10個月到19歲)，接受奈韋拉平等藥聯合治療至少48周，劑量為120 mg/m2，每日1次，共2周，之后為120 mg/m2，每日2次。除粒細胞減少在兒童中更為常見外，兒童患者與奈韋拉平有關最常見的不良反應報道與成人中觀察到的一致。有2例用奈韋拉平治療的患兒發生Stevens-Johnson綜合征或Stevens-Johnson /毒性表皮壞死溶解綜合征，在停用奈韋拉平后，兩患兒均康復。
預防垂直傳播：基于HIVNET 012 臨床試驗，奈韋拉平組和齊多夫定組任何原因引起的母親的嚴重不良反應發生率是相似的(4.7% 及4.4%)。母親的臨床或實驗室異常發生率在兩組是相似的(齊多夫定組 82.2%，奈韋拉平組 80.7%至少有一次臨床或實驗室異常)。皮疹的發生率齊多夫定組和奈韋拉平組均為2.9%。任何原因引起的嬰兒的嚴重不良反應發生率在兩組是接近的(齊多夫定組為19.8%，奈韋拉平組為20.5%)。38例嬰兒(占總數6.8%)死亡(齊多夫定組22例占7.9%，奈韋拉平組16例，占5.7%)。死亡最常見的原因是肺炎，胃腸炎，腹瀉，脫水和敗血癥。斑丘疹發生率齊多夫定組為1.3%，奈韋拉平組為1.6%。無母親和嬰兒發生嚴重的皮疹病例。接受奈韋拉平治療的患者可能出現的副反應總結如下 ：皮疹(包括SJS/TEN) ；以皮疹伴隨全身癥狀為特征的過敏反應，例如發熱、關節痛、肌痛和淋巴結病變，另有以下一項或多項癥狀被報道過 ：肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞減少、腎功能損害和其它內臟疾病 ；肝功異常(ASAT，ALAT，GGT，總膽紅素，堿性磷酸酶) ；黃疸 ；肝炎 ；惡心 ；乏力 ；發熱 ；頭痛 ；嗜睡 ；嘔吐 ；腹瀉 ；腹痛 ；肌痛 ；粒細胞減少癥(兒童) ；變態反應(過敏反應、喉頭水腫，蕁麻疹) 。

【禁忌癥】
對奈韋拉平或者本藥的任何賦形劑具有臨床明顯過敏反應的患者應禁用。對由于嚴重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過敏反應和奈韋拉平引起的肝炎而永久中斷本藥治療的患者不能重新服用。在服用本藥期間，繼往出現ASAT或ALAT超過正常值上限5倍，重新應用本藥后迅速復發肝功不正常的患者應禁用。

【注意事項】
應告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。患者在應用奈韋拉平前和用藥期間的適當間隔應進行臨床生化檢查，包括肝功能檢查。
本藥治療后的初始8周是很關鍵的階段，對患者情況需進行嚴密的監測，及時發現潛在的嚴重和威脅生命的皮膚反應(包括Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解)或嚴重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴格遵守劑量要求，尤其是在14天導入期時。
應用奈韋拉平治療的患者中曾產生過嚴重的及危及生命的皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、毒性表皮壞死溶解(TEN)、以皮疹、全身癥狀和內臟受損為特點的高敏反應。對于應用本藥治療初始8周內的患者應嚴密觀察。如果患者出現單獨的皮疹應嚴密監測。對于產生嚴重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹(如發熱、水皰、口腔損害、結膜炎、水腫、肌肉或關節疼痛或全身不適)，包括Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死溶解的患者必須永久性終止用藥。對伴有全身癥狀皮疹的高敏反應患者，包括內臟病變，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞缺乏、腎功能障礙或有其他內臟受損跡象患者，必須停用本藥。
應告知患者皮疹是本藥的主要毒性作用。因導入期可以降低皮疹的發生率，故此階段是必要的。大多數與奈韋拉平相關的皮疹是在用藥初始6周內發生的，因此，應嚴密監測此階段有無皮疹的發生。若患者在導入期出現皮疹，應不再增加用藥劑量，直至皮疹消失。
本藥初始14天內同時服用潑尼松(40 mg/天)不能降低與奈韋拉平相關的皮疹發生率，反而可能增高在服用本藥初始6周內皮疹的發生率。出現嚴重皮膚反應的危險因素包括在導入期沒有遵從使用劑量，在導入期應每天服用200 mg，另外，在第一次出現癥狀到就醫間隔較長可能增加更加嚴重皮膚反應的危險性。
任何患者出現嚴重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹(如發熱、水皰、口腔損害、結膜炎、水腫、肌肉或關節疼痛或全身不適)應停藥并去就醫。對這些患者禁止重新服用本藥。
如果出現伴有全身癥狀的皮疹的高敏反應，如發熱，關節痛，肌痛和淋巴結病變，包括內臟病變，如肝炎、嗜酸細胞增多、粒細胞缺乏和腎功能障礙，應永遠停止使用奈韋拉平而不能重新使用。肝臟反應 ：在應用本藥治療的患者中曾出現過嚴重的或威脅生命的肝臟毒性，包括致死的暴發性肝炎。在本藥治療初始8周內有報道患者發生嚴重的肝炎和肝衰竭，但有一些患者較遲出現。
通常，在抗病毒治療開始時就出現ASAT或ALAT水平升高，那么抗病毒治療期間肝臟發生不良事件的危險性就更高，應用奈韋拉平治療亦如此。應告知患者本藥主要的毒性作用是對肝臟的作用，因此在服用奈韋拉平初始2個月內要密切觀察該作用。應告知患者若出現肝炎的前驅癥狀，應立即就醫。
肝臟監測 ：已報道一些患者在開始服用本藥后的幾周內出現肝功異常。有較多無癥狀的肝臟轉氨酶升高的報道，但這種情況不是使用本藥的禁忌癥。無癥狀的GGT水平升高也不是繼續治療的禁忌癥。用藥期間，特別建議每隔一段時間，在適合患者臨床需要的時候監測肝功，尤其在治療的初始2-3月內。以后可以延長監測間隔。醫生和患者應該警惕肝炎的前驅癥狀或體征，如厭食、惡心、黃疸、膽紅素尿、無膽汁糞(灰白便)、肝大或肝壓痛。
如果出現這些癥狀和體征，應指導患者就醫。如果ASAT或ALAT超過正常值上限2倍，那么在定期臨床隨訪期間應更經常監測肝功。如果ASAT或ALAT升高超過正常值上限5倍，應立即停用奈韋拉平。如果ASAT和ALAT恢復基礎水平，患者可以重新使用本藥，開始的劑量是每天200 mg，應用14天，然后每天400 mg。如果肝功又很快出現不正常，應永久停藥。
如果發生臨床肝炎，特征包括厭食、惡心、嘔吐、黃疸及實驗室結果不正常，如中度或嚴重的肝功不正常(除GGT外)，必須永久停藥。對由于服用奈韋拉平而致臨床肝炎需要終止治療的患者，不應再重新服用奈韋拉平。
其它注意事項 ：本藥與其它抗逆轉錄病毒藥物合用時，曾有以下事件報道：貧血、胰腺炎、外周神經病變和血小板減少。這些事件通常與其它抗逆轉錄病毒藥物有關。本藥與這些藥物合用時，可能發生以上事件，但與使用本藥應無關聯。接受奈韋拉平或其它任何抗逆轉錄病毒藥物治療的患者，均可能繼續發生機會性的感染和HIV相關疾病，因此，這些患者仍然需要具有對HIV相關性疾病治療有經驗的內科醫生進行密切的臨床觀察。目前對于本藥的長期療效尚不清楚。奈韋拉平治療并未顯示可以減少HIV-1傳染給其他人的危險性。奈韋拉平主要在肝臟代謝，奈韋拉平代謝物主要由腎臟清除。
藥代動力學結果顯示，對于中度和重度肝功能不全的患者應謹慎使用本藥。對于正在做透析的腎功能不全的患者，藥代動力學結果顯示在每次透析治療后增加200 mg劑量的本藥治療，有助于抵消透析對奈韋拉平的清除作用。但是，CLcr ≥ (greater than or equal to) 20 mL/分鐘的患者不需要調整本藥的劑量。使用奈韋拉平的婦女，不應采取單獨使用口服避孕藥或其它調整激素水平的方法來進行避孕，這是因為奈韋拉平可以降低這些藥物在血漿中的濃度。并且，在使用本藥治療期間，如果利用口服避孕藥來調節激素水平，應監測激素治療的效果。對于駕車和操作機器的影響 尚無服用奈韋拉平對駕車和操作機器的能力影響的特殊研究。但是有應用本藥的治療中出現嗜睡的報道，因此若在服用本藥時出現此癥狀，應停止此類活動。 孕婦及哺乳期婦女用藥 受孕大鼠及兔的生殖研究中，未發現致畸作用。大鼠應用奈韋拉平，應用劑量所達到的曲線下面積超過人體臨床用量的50%所達曲線下面積時，其胚胎重量明顯下降，但對母體及胎仔發育無影響。對妊娠婦女尚缺乏合適的、對照的治療HIV-1感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時，才考慮孕婦使用本藥。本藥預防HIV母嬰傳播作用已被證實是安全有效的。用藥方法為孕婦分娩時口服200 mg單劑量本藥，新生兒在出生后72小時內按2mg/kg劑量口服本藥。從一項正在進行中的藥代動力學研究(ACTG250)的初步結果看，對于10位HIV-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時開始單次服用本藥100 mg或200 mg，奈韋拉平能夠通過胎盤并且存在于乳汁中。建議HIV感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以避免產后傳染給嬰兒HIV，與此一致，若孕婦曾接受奈韋拉平治療，應停止哺乳。 藥物相互作用 奈韋拉平是肝細胞色素P450代謝酶(CYP3A，CYP2B)的誘導劑，其它主要由CYP3A，CYP2B代謝的藥物在與本藥合用時，奈韋拉平可以降低這些藥物血漿濃度。因此，如果一個患者正在接受由CYP3A或CYP2B代謝的藥物的一個穩定劑量的治療，若開始合用本藥，前者藥物劑量需要調整。核苷類逆轉錄酶抑制劑 ：當奈韋拉平與疊氮胸苷(zidovudine)，去羥肌苷（didanosine）或扎西他賓（zalcitabine）合用時，不需調整這些藥物的劑量。從兩組以疊氮胸苷(zidovudine)治療為背景治療的研究中(n=33)，可得到疊氮胸苷(zidovudine)的綜合數據，其中HIV-1感染的患者單獨接受奈韋拉平(400 mg/天) 治療，或奈韋拉平合用去羥肌苷(200-300 mg/天) ，或奈韋拉平合用扎西他賓(0.375-0.75 mg/天) 的治療，試驗結果奈韋拉平對疊氮胸苷藥-時曲線下面積(AUC)的下降無顯著作用，為13% ；對疊氮胸苷Cmax上升無顯著作用，為5.8%。疊氮胸苷對奈韋拉平的藥動學無影響。另一交叉研究表明奈韋拉平對去羥肌苷(n=18)或扎西他賓(n=8)的穩態藥代動力學均無影響。對25例HIV感染的患者，應用奈韋拉平、奈非那韋(70 mg tid) 和斯泰夫丁(30-40 mg bid)治療36天的臨床試驗結果顯示，斯泰夫丁的AUC或Cmax無統計學顯著變化。另外，對90名接受拉米夫定加奈韋拉平和另一組是奈韋拉平加安慰劑治療的患者進行人群藥代動力學研究，結果顯示拉米夫定表觀清除率和分布容積無改變。這表明奈韋拉平對拉米夫定的清除無影響。蛋白酶抑制劑 ：以下試驗中，本藥用藥方法按照200 mg，每日1次，共2周。之后，200 mg，每日2次，共28天。沙奎那韋 ：一項臨床試驗(31例)中，HIV感染的患者服用奈韋拉平和沙奎那韋(硬膠囊600 mg，每日3次)。結果表明二者合用導致沙奎那韋AUC平均下降24%(P=0.041)，但奈韋拉平血漿濃度無明顯變化。由于相互作用，導致沙奎那韋AUC下降，可能進一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯合用藥不影響奈韋拉平的藥代動力學。利托那韋 ：當本藥與利托那韋合用時，不需調整劑量。臨床試驗(n=25)表明，HIV感染患者同時接受奈韋拉平和利托那韋(600 mg，每日2次，采用劑量漸增的用藥方案)治療，兩者血漿濃度均無明顯變化。茚地那韋 ：臨床試驗(n=25)表明HIV感染患者接受奈韋拉平和茚地那韋 (800 mg，8小時一次) 治療，茚地那韋AUC平均下降28% (P<0.01)，而奈韋拉平血漿濃度無明顯變化。對于奈韋拉平和茚地那韋合用的潛在相互影響，還沒有肯定的臨床結論。奈韋拉平與茚地那韋合用時，當奈韋拉平劑量為200 mg，每日2次時，茚地那韋劑量可考慮增加到1000 mg，每8小時一次。但是，目前尚無資料顯示給予茚地那韋1000 mg，每8小時一次，加奈韋拉平200 mg，每日2次與茚地那韋800 mg，每8小時一次，加奈韋拉平200 mg，每日2次，兩方案的短期或長期抗病毒作用有何不同。 奈非那韋 ：一項36天的臨床試驗(n=25)表明，應用本藥，奈非那韋(75 mg，每日3次)和d4T (30-40 mg，每日2次) 的HIV感染患者，在合用本藥后，奈非那韋的藥代動力學參數沒有統計學上顯著變化 (AUC+4%，Cmax+14%和Cmin-2%)。與以前的資料相比，奈韋拉平的藥物水平無變化。當本藥與任何蛋白酶抑制劑合用時，尚無安全性降低的報道。酮康唑(Ketoconazole) ：奈韋拉平200 mg，每日2次，和酮康唑400 mg，每日1次合用時，有關酮康唑藥代動力學參數明顯降低 (AUC平均下降63%，Cmax平均下降40%)。同一試驗中，與以前的資料相比，酮康唑可使奈韋拉平的血漿水平上升15-28%。
因此，酮康唑和奈韋拉平不應合并用藥。奈韋拉平對伊曲康唑 (itraconazole)的影響尚不清楚。雖然尚無藥物相互作用的試驗，但從腎臟排泄的抗真菌藥物(如氟康唑)可代替酮康唑。 CYP同功酶誘導劑 ：在一個開放性研究中(n=14)，本藥對利福平的穩態藥代動力學參數Cmax和AUC無顯著影響。相反，同以前的資料相比，利福平可顯著降低奈韋拉平的AUC(-58%)、Cmax(-50%)和Cmin(-68%)。當奈韋拉平和利福平合用時，目前尚無足夠的資料對所需劑量調整進行評估。利福布丁 ：奈韋拉平200 mg bid，合用利福布丁 300 mg qd(如果患者同時接受ZDV或蛋白酶抑制劑治療， 利福布丁150 mg qd)，結果顯示利福布丁的濃度沒有顯著變化(AUC平均升高12%，Cminss平均下降3%)，Cmaxss顯著增高(20%)。活性代謝產物25-O-desacetyl-利福布丁的濃度沒有顯著變化。在同樣的研究中，同以前資料相比，利福布丁可使奈韋拉平的系統清除率有明顯的增高(9%)。這些變化無重要臨床意義。同時服用奈韋拉平和利福布丁是安全的，不需要調整劑量。不推薦患者同時服用本藥和St. John wort或含St. John wort的產品，因為有報告顯示St. John wort和其它抗病毒藥物之間有相互作用。服用St. John wort的同時服用非核苷逆轉錄酶抑制劑，包括奈韋拉平，可降低非核苷逆轉錄酶抑制劑的濃度，可能影響本藥的藥效而失去抗病毒作用，并可使病毒產生對奈韋拉平或其它非核苷類逆轉錄酶抑制劑的耐藥性。 CYP同功酶抑制劑 ：奈韋拉平和克拉霉素的藥物相互作用研究結果表明，藥物合用時，克拉霉素的AUC(-30%)、 Cmax(-21%)和Cmin(-46%)顯著降低，而克拉霉素的活性代謝物14-OH 克拉霉素的AUC(58%)和Cmax(62%)顯著升高。奈韋拉平的Cmin(28%)顯著升高，AUC(26%)和Cmax(24%)非顯著性升高。這些結果提示當兩藥合用時，兩藥的劑量不需調整。對參加本藥臨床試驗患者的亞人群分析中，接受甲氰米胍(cimetidine，n=13)治療的患者，奈韋拉平的穩態谷值血漿濃度上升(7%)。口服避孕藥 ：奈韋拉平200 mg bid，與單劑量含有0.035 mg乙炔基雌二醇(EE)和1.0 mg炔諾酮(Ortho-Novum 1/35)的口服避孕藥同時服用時，與以前單獨服用奈韋拉平血漿濃度比較，服用28天奈韋拉平后，17a-EE的AUC顯著下降(29%)。EE的平均殘留期和半衰期顯著縮短。炔諾酮的平均AUC顯著降低(18%)，平均殘留期和半衰期沒有改變。如果合并應用奈韋拉平，口服避孕藥的劑量能夠調整到對除避孕以外的適應癥治療(如子宮內膜異位癥)。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕藥，很可能避孕失敗。對正在服用奈韋拉平的有可能妊娠的婦女，建議使用其它方式避孕(如藥具避孕)。患者口服避孕藥用以調節激素水平時，若合服奈韋拉平，應對前者進行監測。
其它資料 ：利用人的肝細胞微粒體的體外研究表明，奈韋拉平羥化代謝產物的形成不受氨苯砜(dapsone)、利福布丁、 利福平和三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲基異唑的影響。酮康唑和紅霉素可明顯抑制奈韋拉平羥化代謝產物的形成，尚無相關的臨床試驗。應注意到，當與本藥合用時，作為CYP3A和CYP2B6的底物的藥物的血漿濃度可下降。基于對美沙酮代謝機制的了解，奈韋拉平可通過增加肝代謝而可能降低美沙酮的血漿濃度。據報道，同時應用本藥和美沙酮治療的患者曾出現戒斷綜合征。因此，美沙酮維持給藥的病人合用本藥時，建議仔細觀察戒斷綜合征征象并對美沙酮的劑量進行相應的調整。 藥物過量 尚無已知的奈韋拉平解毒藥。
有報道過量使用奈韋拉平劑量每日800-1800 mg長達15天，患者出現水腫、結節性紅斑、乏力、發熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐和體重下降。
在停用奈韋拉平后均好轉。

【貯藏/有效期】
室溫30°C以下保存。
有效期3年。

【批準文號】
注冊證號H20090156

【生產企業】
企業名稱：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

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