思博海多奈哌齊治療阿爾茨海默病

摘要 思博海多奈哌齊是第2代可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。與第1代治療阿爾茨海默病的藥物他克林相比，思博海多奈哌齊對中樞膽堿酯酶有更高的選擇性和專屬性，改善輕至中度阿爾茨海默病病人的認(rèn)識能力和臨床綜合功能，不良反應(yīng)少。

    思博海多奈哌齊（donepezil）是用于治療阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的第2個藥物。現(xiàn)有的治療方法不能治愈及預(yù)防AD的發(fā)生，雖然很多藥物包括抗精神病藥；抗抑郁藥等曾用于治療AD，但最有長途的藥物是膽堿酯酶抑制劑。思博海多奈哌齊臨床療效與治療AD的第1個藥物他克林（tacrine）相似，但它具有劑量小、毒性低和價格方面的優(yōu)點，因此思博海多奈哌齊是治療輕度至中度AD的有效藥物。AD是引起老年人原發(fā)性癡呆的最常見腦部疾病，AD的發(fā)生率隨著年齡的增長成指數(shù)性增加。

 
化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 
    思博海多奈哌齊的化學(xué)式為（±）Z，3-雙基-5，6-雙甲氧基-2-1［1-（苯甲基）-4哌啶基］-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，分子量415.96，思博海多奈哌齊是白色粉狀晶體；易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，幾乎不溶于乙酸乙酯和n -乙烷。

  
藥理學(xué) 
    思博海多奈哌齊對中樞神經(jīng)元乙酰膽堿酯酶（AChE）有特異性，通過可逆性抑制AChE引起的乙酰膽堿（AChE）水解而增加AChE的濃度，因而增加了膽堿作用，發(fā)揮其治療效果。AChE是神經(jīng)網(wǎng)中的重要遞質(zhì)，此網(wǎng)記憶產(chǎn)生和信息處理的主要區(qū)域-- 海馬區(qū)、腦皮質(zhì)和杏仁體與基底前腦區(qū)相聯(lián)系，但是沒有證據(jù)表明思博海多奈哌齊能改變AD的自然病程。

 
藥物動力學(xué) 
    思博海多奈哌齊吸收良好，口服給藥的相對生物利用度是100％。思博海多奈哌齊約96％與人血漿蛋白結(jié)合，主要與清蛋白結(jié)合（約75％），經(jīng)尿排泄并代謝成4個主要代謝產(chǎn)物，已知2種有活性。多奈哌劑由CYP -450 同工酶的CYP2D6 和CY3Y4代謝并與葡萄糖擴醛酸結(jié)合。用14C標(biāo)記的多哌齊做健康志愿者試驗，顯示母體化合物和它的一種化謝物可在體內(nèi)停留10天以上。食物不影響吸收速率、程度，給藥時間（早晨和晚上）不受影響。思博海多奈哌齊的消除時間約70小時，平均表現(xiàn)血液清除率（C1/F）為0.13L/（小時•kg），多次給藥后，血漿的蓄積達4～7倍，15天達穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)分布容積為。12L/kg。

 
臨床應(yīng)用 
    用3種隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評價思博海多奈哌齊治療AD的療效。①病情變化與送護的臨床面詢印象量表（CIBIC Phus）評價思博海多奈哌齊的綜合臨床效果：包括日常生活的一般方面、認(rèn)知能力、行為和活動能力4個方面。CIBIC-Phus有7個明確等級，1分表示“明顯改善”，4分表示“無變化”，7分表示“明顯變化”。② 精神狀態(tài)簡易速成度表（MMSE）和Boxes衡量法的臨床癡呆評分總機表（CDR-SB）。MMSE是對認(rèn)知表現(xiàn)（如定位、記憶、注意力、語言和習(xí)慣）選擇的臨床測定評價，一般MMSE≥ ：10分和≤26分；CDR-SB根據(jù)6個CDR方面評分總和而將病人劃分不同的癡呆：程度：臨床癡呆等級1或2。③ 阿爾茨海默病評定病量表的認(rèn)知次級量表（ACAS- Cog），是一個在AD病人縱向群組中得到廣泛證實的多項目工具，用來評價AD病人的認(rèn)知能力。ADAS-Cog的分值范圍從0～70分，分值越高，認(rèn)知能力受損越嚴(yán)重。正常老年人的分值為0～1分。思博海多奈哌齊提高了AD病人認(rèn)知能力和綜合功能，是治療輕度至中度AD的有效藥物，耐受性好。有文獻報道，思博海多奈哌齊用于治療腦外傷的記憶障礙有一定療效。

 
劑量與用法 
    起始推薦劑量是每晚臨睡前5mg，根據(jù)病人服藥后的反應(yīng)和耐受情況，4～6周后劑量增加到10rag，9天 ，藥物吸收不受食物影響。
 
不良反應(yīng) 
    臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)主要與膽堿能作用有關(guān)，包括惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠和頭暈等大多在起始劑量和調(diào)整劑量中出現(xiàn)，一般都是暫時和輕微的。思博海多奈哌齊無任何肝臟毒性反應(yīng)，不需要監(jiān)測肝功能。
藥物相互作用：酮康唑和奎尼丁、華法林和地高辛不減少思博海多奈哌齊的清除；但從清除途徑來看，有潛在的藥和相互作用。酮康唑和奎尼丁在體外抑制了思博海多奈哌齊的代謝。此外，思博海多奈哌齊與擔(dān)膽堿藥有干擾作用，與其他膽堿酯酶抑制劑（如氯琥珀膽堿）有協(xié)同作用。
 
結(jié)論 
    思博海多奈哌齊是一種很有潛力的專屬性的AChE抑制劑，是AD病人的有效治療藥物。更重要的是，使用思博海多奈哌齊沒有吖啶類膽堿酯酶抑制劑的肝臟毒性反應(yīng)。思博海多奈哌齊是他克林的一種安全替代藥，服用方便，不良反應(yīng)少。

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