優賀丁阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎研究的進展

    我國有3000萬慢性乙型肝炎患者，部分可發展為肝硬化和肝細胞癌，抗病毒治療是阻止疾病進展的關鍵，核苷類藥阿德福韋酯（ADV）2002年上市，2005年被中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線抗病毒藥物后已廣泛應用于臨床，現就阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎研究的進展作一概述。

　　1 免疫調節作用

　　阿德福韋酯口服后為腸粘膜細胞所吸收，并緩慢釋放入血，在血液或組織器官中迅速被酯酶水解為阿德福韋，是與三磷酸脫氧腺苷競爭，而抑制HBV的逆轉錄酶，導致HBVDNA鏈延長終止，發揮抗病毒作用。除此外，ADV還具有免疫調節作用，因為慢性乙型肝炎的發病機制十分復雜，其發展和后果主要取決于宿主的免疫應答，目前普遍認為Th1/Th2細胞因子比例失調可能是HBV感染的慢性化機制的重要原因，而慢性乙型肝炎患者外周血干擾素—r（IFN-r）是Th1細胞主要分泌的一種細胞因子，可以抑制病毒復制，具有強大的免疫調節能力。黃小俊等觀察了ADV治療前后慢性乙型肝炎IFN—r和IL-18的變化，治療前患者IFN－r及IL-18水平明顯高于正常對照組，治療后，HBVDNA水平逐漸降低，在4、12、48周的檢測時間點，比較差異均有統計學意義（P<0.01）認為ADV除直接抑制病毒復制外，可促進Th1型細胞因子分泌，調動機體對HBV的細胞免疫，有利于HBV的清除。

　　2 聯合中藥治療

　　慢性乙型肝炎治療的關鍵是抗病毒，只有有效的抗病毒，才能清除或抑制HBV的復制，減輕肝臟炎癥壞死和纖維化，阻止疾病的進展。阿德福韋酯是新一代核苷酸類似物，在體內代謝為阿德福韋通過抑制轉錄和DNA多聚酯活性而抑制HBV復制而發揮抗病毒作用，但也有一定的局限性，因此，尋找中藥聯合治療，對于提高臨床療效具有積極的意義，也是中西結合治療慢性乙型肝炎的方向。錢海青報告對42例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者采用ADV10mg/d治療1年，觀察了2組患者治療前后血清HBV標志物變化，結果治療組HBVDNA陰轉、HBeAg陰轉和HBeAb陽轉分別為85.71%、57.14%和42.8%，對照組分別為73.81%、30.95%和23.81%,P＜0.05,有統計學意義,認為阿德福韋酯聯合葉下珠片治療有增強抗病毒作用.胡肖兵等報告,口服阿德福韋酯聯合中藥安絡化纖丸治療慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者對纖維化指標的改善明顯優于單用阿德福韋酯治療。

　　3 療效的預測指標

　　如何在抗病毒治療過程中早期預測療效,實施個體化治療方案是慢性乙型肝炎抗病毒治療中的藝術。如在替比夫定治療過程中（24周）的病毒學應答是后繼治療效果（HBeAg消失、HBVDNA＜200拷貝/ml、ALT復常以及抑制病毒）預測因子之一。謝冬英等對98例HBeAg陽性成年慢性乙型肝炎患者進入研究,篩選時血清HBVDNA≥1×106拷貝/ml，ALT水平（1.5-10）倍正常值上限。患者接受ADV10mg/d共52周治療。定期隨訪，比較不同基線ALT、HBeAg、HBVDNA水平以及治療12周時療效差異。結果，ADV治療52周時，血清HBVDNA＜103拷貝/ml的患者，基線ATL＞5×ULN者（72.7%）,高于ATL＜2×ULN者（38.0%）,P＜0.05;基線HBeAg≤350s/co者（66.7%）高于HBeAg＞350s/co者（30.2%）,P＜0.01;基線HBVDNA≤108拷貝/ml者（53.0%）高于血清HBVDNA＞108拷貝/ml者（34.4%）,P＜0.05。52周HBeAg血清轉換率在基線HBeAg水平≤350s/co者和HBeAg ＞350s/co 者分別為42.2%和7.5%,P＜0.01。治療12周時血清HBVDNA＜103拷貝/ml,（103-105）拷貝/ml和＞105拷貝/ml患者,52周時血清HBVDNA＜103拷貝/ml的比例分別為82.6%、57.1%和17.5%,組間差異均有統計學意義,P值均＜0.05;3組患者HBeAg血清學轉換率分別為52.2%、25.7%和5.0%,均有統計學意義,P值均＜0.05;3組患者52周ALT復常率分別為100%、83%和75%。結論認為, HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者ADV治療12周時血清HBVDNA＜103拷貝/ml者,52周時能達到更佳的療效。多變量分析顯示對e抗原陰性的患者阿德福韋酯治療48周時的HBVDNA水平＜3log10拷貝/ml的患者僅有4%在144周后發生耐藥,而HBVDNA水平為（3log～6log10）拷貝/ml的患者有26%發生耐藥, HBVDNA水平＞6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。據此預測,對于HBVDNA＞6log拷貝/ml e抗原陰性慢性乙型肝炎患者可能不適用阿德福韋酯需加用或更換藥物。

　　4 對失代償期乙型肝炎肝硬化療效與LAM比較

　　ADV可有效抑制失代償期乙型肝炎肝硬化患者體內的病毒復制，從而使肝臟炎癥緩解、肝功能恢復、腹水消退，Child-Pugh評分下降，能減少肝移植或肝移植的前后治療國內外已有報道，對非肝移植患者，雖不能改變終未期肝硬化本身的最終結局，但進行抗病毒治療，能延緩和阻止疾病的進展，減少和防止HCC及其并發癥的發生，從而改善生存質量和延長存活時間。鑒于LAM對失代償期乙型肝炎肝硬化已有肯定的療效，楊清比較觀察ADV和LAM治療62例失代償期乙型肝炎肝硬化的治療結果。其研究方法是隨機分為ADV組32例，給予ADV 10mg/d，LAM 30例給予LAM 100mg/d，療程48周。均給予常規護肝及支持，對癥治療。觀察兩組患者的肝功能、HBeAg、HBVDNA、肝纖維化標志物Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白、透明質酸及Child-Pugh分級。結果兩組患者肝功能各項指標復常率、血清HBVDNA下降率及轉陰率、HBeAg轉陰率及HBeAg/抗-HBe轉換率、肝纖維化指標好轉率隨著治療療程的延長而增加。兩組比較差異無統計學意義，結論認為，ADV的療效與LAM相似。

　　5 用于對拉米夫定耐藥患者的補救治療　

　　LAM是胞嘧啶核苷類似物，進入肝細胞后，磷酸化形成三磷酸LAM，與去氧胞苷三磷酸（actp）競爭整合入HBVDNA鏈，導致鏈的終止和病毒復制，但對其細胞核內cccDNA無作用，停藥后，核內cccDNA又繼續復制，因而需要長期治療。治療期間，在藥物選擇壓力下，HBV聚合酶的反轉錄區（rt）發生耐藥突變。治療時間越長突變率越高。ADV是無環嘌呤核苷酸類藥物。體內體外研究表明ADV對HBV野生株和YMDD變異株均有顯著的抑制作用。秦艷麗等報道,ADV單用10mg/d，治療對LAM耐藥的CHB23例,治療48、96周和116周時的ALT復常率分別為88.9%、85.7%和71.4%，HBVDNA平均下降3.27、3.11和2.231og10拷貝/ml。ADV是對LAM耐藥患者補救治療的有效藥物。雖然LAM對耐藥病毒珠敏感度下降，但仍能維持對野生病毒株的敏感度，LAM耐藥患者一旦停用LAM，野生病毒株可能迅速復制，引起肝炎發作，甚至急劇加重。停用LAM后改用ADV治療，因ADV抗病毒起效時間較慢，并不一定能及時阻止病毒復制和肝炎發作，因此,主張聯合用藥。有一項研究報道，59例對LAM耐藥但病情穩定的患者,分別用ADV單獨、ADV與LAM聯合用藥繼續對LAM耐藥患者進行治療。結果,改用ADV單獨治療的患者,37%發生了3級ALT反彈（5×10ULN）,但聯合治療組無一例發生ALT反跳。因此，2007年美國肝病學會（AA SLD）最新的乙型肝炎建議中指出，對于LAM耐藥患者，在繼續使用LAM的基礎上，加用ADV更優于單用ADV。

    6 耐藥與對策

　　隨著治療時間的延長，HBV對ADV的耐藥率也逐漸增加，但與LAM相比，ADV的抗病毒作用稍弱，起作用較慢，HBV對ADV的耐藥率也降低。一組ADV治療中國HBeAg陽性HBV患者的多中心、隨機、雙盲安慰劑對照研究顯示，ADV第1、2、3、4年的累計耐藥發生率分別為0%、1.3%、5.4%和10.4%（50/480例）。在另一個臨床試驗中，184例HBeAg陰性，未使用過核昔類藥物的慢性乙型肝炎者患者接受ADV10mg和安慰劑治療，HBV對ADV的耐藥率在48周為0，96周為3%，144周為5.9%。此外，另一項在HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行的療程更長的臨床研究中，ADV耐藥率在第一年為0、第二年為2%，第3年為11%，第4年為18%，第5年為28%yeon等對67例慢性乙型肝炎患者研究還發現，和未使用過核苷類藥物的慢性乙型肝炎患者相比，LAM耐藥患者改用ADV。用ADV單藥治療易出現對ADV耐藥，ADV的耐藥變異率在第1年為6.4%，第2年為25.4%。以上研究表明，與初治患者相比，LAM治療失敗再用ADV治療較易發生ADV耐藥。ADV耐藥相關的變異主要包括rt181V/T和rtN236T，其他變異，如rtP237H，rtN238T/D，rtV84M，rtS85A，rtV214A，rtQ215S多以以上變異同時出現。Schildgen等報道了3例慢性乙型肝炎患者由于存在罕見的HBV聚合酶RT區變異rtI233V，對ADV發生原發性耐藥。對于ADV耐藥性，AASLD慢性乙型肝炎臨床指南（2007）處理是：（1）加用LAM；（2）停用ADV，改用恩曲西他平和替諾福韋復合片劑（Truvada）；（3）改用或加用恩替卡韋。最新修定的《亞太地區慢性乙型肝炎（CHB）治療指南》（簡稱2008指南）對ADV耐藥的處理意見是，從未應用過LAM治療的患者如對ADV耐藥，則加用或換用LAM、替比夫定、恩替卡韋治療。國內高志良對ADV療效欠佳的患者換用替比夫定的隨機對照研究結果顯示，對于（HBVDNA≥4log10拷貝/ml），在24周時換為替比夫定可以在隨后的治療過程中獲得HBVDNA水平的進一步下降，從而使患者避免長期暴露在高病毒戴量下。

　　7 安全性

　　ADV在非乙型肝炎引起代償期肝功能損害患者中研究顯示,與肝功能正常者相比,10mg/d劑量在代償期肝功能損害患者中各項及藥代動力學參數均無顯著改變。Locarnini等對124例HBeAg陰性，使用ADV治療144周的慢性乙型肝炎患者進行觀察，大多數有可逆性ALT輕度或中度升高，但沒有1例出現肝功能失代償及肝炎急性發作性加重，也有少數患者治療初期出現頭痛、乏力和胃腸不適等，但均能耐受。僅有少數患者在治療（1-2）年后出現腎功能輕度損害的報道。由于該藥降低HBVDNA的速度緩慢，且具有潛在的劑量依賴性腎臟毒性，有學者保留ADV作為失代償期乙肝肝硬化患者發生LAM耐藥后用藥，但楊清等對ADV和LAM治療失代償期乙肝硬化的對比臨床觀察期間，均未發現與ADV與LAM相關的腎臟損害，其安全性與LAM相似，認為ADV是失代償乙肝肝硬化理想的抗病毒藥物之一。對于同時應用腎損害藥物和腎功能不全患者，應嚴密監測腎功能并謹慎使用。長期服用ADV的患者，應定期檢測血清肌酐，血清磷以了解腎功能。對腎小球濾過率＜50ml/分的患者需調整用量，（20-49）ml/s、 10mg/隔日，（10-19）ml/s、10mg/隔兩日,血透患者,血透后10mg/每周。總之,ADV用于慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化的抗病毒治療其耐藥性有待更多的臨床試驗，對耐藥的對策有待更多的評價。

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