治療結直腸癌的分子靶向藥阿瓦斯汀(貝伐單抗)

    阿瓦斯汀由美國基因技術公司(Genentech)和羅氏公司(Roche)共同開發，于2004年2月26日首55次在美國上市。2005年1月獲歐盟批準上市。此前，阿瓦斯汀還在瑞士和以色列上市。

    商品名：阿瓦斯汀(貝伐單抗)

    阿瓦斯汀結構特點

    阿瓦斯汀為基因重組的人源化單克隆IgG1抗體，可在體內外與血管內皮生長因子(VEGF)結合，抑制其生物活性。阿瓦斯汀含有人體骨架區和鼠源抗體的互補決定區，是在中國倉鼠卵巢(CHO)哺乳動物細胞表達系統(培養基含有慶大霉素)中生產得到的，分子量約為149kD。

    二、阿瓦斯汀適應證

    阿瓦斯汀與基于5一氟尿嘧啶(5-FU)的化療方案聯用，作為轉移性結直腸癌的一線用藥。

    阿瓦斯汀與VEGF結合，防止VEGF與其在內皮細胞表面的受體(Flt—l和KDR)相互作用。體外血管生成模型研究發現，VEGF與其受體之間的相互作用可導致內皮細胞增殖和新血管生成。異種移植結腸癌裸鼠模型研究表明，阿瓦斯汀可減少微血管的生長，抑制晚期結腸癌的發展。

    藥動學研究顯示，49 1例患者每周或每隔2周或每隔3周接受阿瓦斯汀20mg／kg治療，t1，2約為20天(11-50天)。達穩態時間預計為100天。每隔2周接受阿瓦斯汀lOmg／kg治療，其蓄積率為2.8。

    阿瓦斯汀的清除率因患者體重、性別及腫瘤負荷面異。一般，男性患者的清除率比女性高(0．262L／天對0．207L／天)；Vc亦比女性患者的大(3．25L對2．66L)。腫瘤負荷較高患者(腫瘤表面積等于或超過平均值)的清除率高于腫瘤表面積低于平均的患者(0．249L／天對0．199L／天)。一項納入8 13例患者的隨機臨床研究表明，沒有證據顯示用阿瓦斯汀治療男性患者或高腫瘤負荷患者，其療效比用于治療女性患者或低腫瘤負荷患者的低。阿瓦斯汀用量和臨床療效之間的關系尚未進行研究。

    阿瓦斯汀臨床評價

    2項隨機安慰劑對照臨床研究評價了阿瓦斯汀與基于5-FU的化療方案聯用于治療轉移性結直腸癌的安全性和療效。

    第1項研究評估了阿瓦斯汀和IFL聯用作為轉移性結直腸癌一線用藥的潛力。患者隨機分組，分別給予IFL(每周靜注伊立替康 125mg／m ，5-FU500mg／m ，和亞葉酸20mg／m 治療，連續4周，然后間隔6周)再加安慰劑(第1組)，IFL加阿瓦斯汀(每隔2周接受阿瓦斯汀5mg／kg治療)(第2組)，或5-FU／LV加阿瓦斯汀(每隔2周接受阿瓦斯汀5mg／kg)(第3組)。當研究發現阿瓦斯汀和IFL聯用的毒性可以耐受后，第3組按預定計劃終止。

    第1組和第2組共有813例患者，平均年齡60歲，40％為女性，79％為高加索人種，57％的患者ECOG行為狀態評分為O。2 l％的患者患直腸癌，28％的患者先前接受過輔助化療。大多數即56％的患者疾病顯性部位(dominant site)在外腹部，38％的患者在肝臟。患者的其他特征均相似。研究的主要終點是總生存率。

    阿瓦斯汀不良反應

    阿瓦斯汀嚴重的和少見的毒副作用包括結腸成瘺(胃腸道穿孔)，通常需要進行手術，有時甚至會造成腹腔內感染，傷口治愈不良，肺部或內臟出血，腎病綜合癥以及充血性心力衰竭。其他常見不良反應有高血壓，疲乏，血栓，腹瀉，自細胞減少(免疫力下降)，頭痛，食欲不振和喉嚨痛。

    阿瓦斯汀注意事項

    已知對阿瓦斯汀或任何成分過敏者禁用。胃腸道穿孔或傷口裂開、嚴重出血等需要藥物治療的患者以及具有高血壓風險、腎病綜合征等患者須停用阿瓦斯汀。在大手術后的28天內不能用阿瓦斯汀治療。在接受阿瓦斯汀治療前，手術傷口須完全愈合。

    三、阿瓦斯汀用法與用量

    阿瓦斯汀推薦劑量為每隔1 4天靜脈注射5mg／kg，直至疾病發展。使用之前，將阿瓦斯汀用0．9％氯化鈉溶液100mL稀釋。棄去留在瓶中不用的部分，因阿瓦斯汀不含防腐劑。稀釋的阿瓦斯汀注射液可在2~8°C儲存8小時。制劑阿瓦斯汀為單次使用的澄清至微乳自色、無色至淡棕色、pH為6．2的無菌靜脈注射液，不含防腐劑。有4和16mL2種規格，濃度為25mg／mL，即分別含有阿瓦斯汀100和400mg。

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