仁澳奧卡西平的精神科應用

    仁澳奧卡西平（oxcarbazepine）是卡馬西平結構變化的產物，比卡馬西平不良反應小，耐受性好。本文有意撇開其抗癲癇效應，從精神科視角回顧其療效、不良反應、藥動學、藥物相互作用諸性能。
 
1 情感性精神障礙 
    當開放電壓敏感鈉通道時，增加神經遞質釋放。仁澳奧卡西平在比卡馬西平低得多的濃度就阻斷電壓敏感鈉通道，抑制神經遞質釋放，治療雙相障礙。當抑制谷氨酸和多巴胺釋放時，抗躁狂；當抑制谷氨酸和乙酰膽堿釋放時，抗抑郁。 
 
    1.1 輔助效果 
    1.1.1 抗雙相障礙 ①抗躁狂：Muller等給48例躁狂病人輔助服仁澳奧卡西平600~900mg/d，結果83％的病人效果良好到很好；②抗抑郁：一項短期研究報告，服仁澳奧卡西平300~2400mg/d輔助治療，不僅對躁狂有效，而且對雙相抑郁也有效。 
 
    1.1.2 比丙戊酸鈉 一項回顧性研究評價了重性抑郁癥、雙相抑郁和分裂情感性精神病病人，比較了添加仁澳奧卡西平（n=27）或丙戊酸鈉（n=27）的功效，結果發現，2組功效大體相等。 
 
    1.1.3 減少氟哌啶醇用量 Velikonja等研究了20例躁狂或分裂情感性精神病病人，10例服仁澳奧卡西平900mg/d加氟哌啶醇，10例單服氟哌啶醇，兩組病人均有效。但仁澳奧卡西平組的氟哌啶醇劑量僅為氟哌啶醇組的一半（12mg/d：25mg/d）。 
 
    1.1.4 隨訪效果 Benedetti等對4例躁狂、8例抑郁和8例雙相障礙混合發作病人開放添加仁澳奧卡西平治療，隨訪4~12個月，61％的病人有效。 
 
    1.2 單用效果 
    1.2.1 比安慰劑 Hummel等對12例輕~中度躁狂病人做了一項開放試驗，讓這些病人單服仁澳奧卡西平治療2周，第3周不服藥，第4~5周再服仁澳奧卡西平治療，根據療效和耐受性，仁澳奧卡西平第1周逐漸增量，最終劑量為900~2100mg/d，2周末3例（25％）有效，5周末4例（33％）有效。 
 
    1.2.2 比丙戊酸鈉 Reinstein等給至少已服丙戊酸鈉8周的57例躁狂或分裂情感性雙相障礙病人隨機分配服丙戊酸鈉或仁澳奧卡西平10周，其中眼仁澳奧卡西平病人23例和服丙戊酸鈉病人19例完成了研究。仁澳奧卡西平組起始量150mg，2次/d，1周內漸停原來的丙戊酸鈉，最終劑量仁澳奧卡西平1200~2400/d，丙戊酸鈉1000~4000mg/d，治療5周和10周發現，兩組的抗躁狂效應相似。 
 
    1.2.3 比氟哌啶醇 Emrich將38例急性躁狂病人比較了仁澳奧卡西平（2400mg/d）和氟哌啶醇（平均42mg/d）的功效，用Bech-Rafelson躁狂量表評定，治療2周發現，兩藥效果相似，但氟哌啶醇組的不良反應率是仁澳奧卡西平組的3.5倍。 
 
    1.2.4 比鋰 將52例急性躁狂病人比較了仁澳奧卡西平（平均1400mg/d）和鋰（平均1l00mg/d）的療效，發現兩組的抗躁狂效應相似。 
 
    1.2.5 兒童和青少年療效 美國20個中心征募了116例7~18歲的雙相I型障礙躁狂或混合相門診病人，雙盲隨機分配服仁澳奧卡西平靈活劑量（最大劑量900~2400）或安慰劑治療7周，療前和治療結束時評價了Young躁狂量表（YMRS），結果發現，仁澳奧卡西平（n=55，平均1515mg/d）比安慰劑（n=55）的YMRS得分無顯著改善（-10.9：-9.8）。 
 
    1.3 臨床推薦 當治療急性躁狂時。推薦先用鋰、丙戊酸鈉和不典型抗精神病藥，無效時再單用或聯合仁澳奧卡西平治療，當雙相障礙其他位相（混合相、抑郁相）無效或難以承受足量時，仁澳奧卡西平作為一種添加治療。
 
2 非情感性精神障礙 
    2.1 精神分裂癥 仁澳奧卡西平抑制veratrlne引起的多巴胺釋放，在中腦一邊緣通路可輔助抗精神病。一項開放標簽試驗研究了6例男性住院病人（平均30±9）歲，這些病人已用抗精神病藥治療6周無效，其中1例服奧氮平20mg/d，1例服阿密舒必利600mg/d，4例服奎硫平500~900mg/d，然后添加仁澳奧卡西平起始量300mg/d，6周末至900～2100mg/d（平均1500±465mg/d），簡明精神病量表總分比療前顯著下降（59±13：36±9，P=0.007）。表明仁澳奧卡西平對不典型抗精神病藥治療精神分裂癥無效者有增效效應。 
 
    2.2 酒依賴戒斷 仁澳奧卡西平阻斷電壓敏感鈉通道，其代謝物降低電壓激活鈣電流，從而降低谷氨酸能傳導，這對酒依賴治療可能有效。對30例酒依賴急性戒斷病人比較了仁澳奧卡西平與阿坎酸（阻斷NMDA受體）預防酒依賴復燃的效應，發現仁澳奧卡西平組到下次嚴重復燃的時間和首次復飲的時間與服阿坎酸組相似。服仁澳奧卡西平的病人即使復飲，也未發生額外的不良效應。
 
3 神經遞質有關的不良反應 
    3.1 擬γ-氨基丁酸能 仁澳奧卡西平通過阻斷電壓敏感鈉通道，增加γ-氨基丁酸釋放，引起疲勞（16％）和鎮靜（40％～67％），鎮靜輕則頭暈（7％）和認知困難（5％～23％），重則共濟失調（8％）。
3.2 抗多巴胺能 仁澳奧卡西平抑制veratrine引起的多巴胺釋放，導致震顫（27.8％）、肌張力增高，后者可解釋其胸部不適。 
  
    3.3 抗乙酰膽堿能 仁澳奧卡西平抑制電刺激引起的乙酰膽堿釋放，抑制N-型鈣通道引起的乙酰膽堿釋放，可致視力模糊、口干（11.1％）和便秘（16.7％）。 
 
    3.4 其他神經遞質效應 ① 抗五羥色胺（5-HT）能：仁澳奧卡西平抑制電刺激引起的5-HT釋放，引起失眠（11％），失眠可解釋次日的頭痛（5％ ～7％），當5-HT2c受體功能不足時，中樞飽脹感減退，引起貪食，導致體重增加（26％）；②抗谷氨酸能：仁澳奧卡西平抑制veratrine引起的谷氨酸釋放，引起認知困難（5％～23％）。
 
4 激素有關的不良反應 
    4.1 降低甲狀腺素 研究對象為女性，19例服卡馬西平，18例服仁澳奧卡西平。結果發現，兩組比54例對照組的甲狀腺素（T4）平均濃度明顯降低（70±1lnM和75 4±16nM：97 4±15nM，P<0.001），游離T4濃度明顯降低（12±1.8pM和11±1.8pM：14 4±1.5pM，P<0.001）。其中卡馬西平組的63％和仁澳奧卡西平組的67％血清T4和/或游離T4水平低于參考值下限，斷藥后恢復正常。 
 
    4.2 升高睪酮 當病人服仁澳奧卡西平<900mg/d時，血清激素水平正常，當服仁澳奧卡西平≥900mg/d時，血清睪酮、促性腺激素和性激素結合球蛋白升高。而高雄激素血癥在婦女性可解釋其易感多囊卵巢綜合征。 
 
    4.3 升高脫氫雄甾酮 仁澳奧卡西平組比卡馬西平組的脫氫雄甾酮濃度升高，脫氫雄甾酮拮抗γ-氨基丁酸A型受體，這可解釋仁澳奧卡西平的致失眠效應（11％）。
 
5 機制不明的不良反應 
    5.1 低鈉血癥 給97例癲痢病人服仁澳奧卡西平和451例服卡馬西平，30％的服仁澳奧卡西平病人和14％ 的服卡馬西平病人有低鈉血癥（Na+≤128mEq/L），12％ 的服仁澳奧卡西平病人和2.8％ 的服卡馬西平病人有嚴重低鈉血癥（Na+≤134mEq/L）。低鈉血癥一旦出現，便持續存在。老人和服利尿劑者易感。表現和評價：低鈉血癥表現為精神癥狀（虛弱、思睡和意識模糊）、神經癥狀（頭痛、癲痢發作和昏迷）、消化癥狀（惡心、呃逆）和肌肉癥狀（痛性痙攣）。重致死亡。Steinhof等（1992）報告1例服仁澳奧卡西平病人的血鈉濃度為115mF/L，并因此而昏迷。推薦服仁澳奧卡西平者每6個月測一次血鈉濃度，如果同時服降鹽藥或原有腎臟疾病者，尤為如此。 
 
    5.2 皮疹 服仁澳奧卡西平的皮疹率比服卡馬西平的低（3％~10％：7％~10％）。卡馬西平過敏者服仁澳奧卡西平有25％~30的過敏，如服卡馬西平出現剝脫性皮炎者，則避免再服仁澳奧卡西平，如服仁澳奧卡西平出現過敏反應，應斷然停藥。

 
    5.3 精子發育 比起對照男性，服卡馬西平、仁澳奧卡西平和丙戊酸鈉的男性精子形態異常率高，其中服卡馬西平和丙戊酸鈉的精子能動性也差，提示在這3種藥中，仁澳奧卡西平對精子能動性的影響還算小的。 
 
    5.4 致畸 248例妊娠婦女單服仁澳奧卡西平，致畸率2.4％（6/248），普通人群的致畸率已達2％~4％，故單服仁澳奧卡西平看來不增加致畸危險性。相反，61例妊娠婦女輔助仁澳奧卡西平治療，致畸率6.6％（4/61），看來比普通人群的致畸率略高，故應小心。 
 
    5.5 其他 服仁澳奧卡西平的精神病人尚可見眩暈（25％）、抽搐（2％）、感覺異常（2％）、復視（2％）、惡心和嘔吐（15％～16.7％）、腹瀉和體重減輕（70％）。 
  
    5.6 比其他抗癲痢藥 仁澳奧卡西平的不良反應幾乎都發生在治療之初，常為一過性，無需監測血液或肝功能，在上市后1百萬病人的年處方中，仁澳奧卡西平比其他新型抗癲痢藥的危險/益處比占優勢。但Emrieh發現，仁澳奧卡西平比鋰的不良反應率稍高（28％：19％）。
 
6 中毒 
    6.1 相對安全 1例癲痢病人服了仁澳奧卡西平42g（150mg×280片），劑量不確定的貝那普利、雙氫克尿噻和一些葡萄酒，4小時后送入急診室，此時混睡并逐漸意識不清，給予插管，過量6小時轉入監護室血液透析，透析結束3小時，該病人完全恢復。 
 
    6.2 機制解釋 仁澳奧卡西平100片過量后2小時，原藥血清濃度是治療濃度的10倍（31.6mg/L），10-單羥衍生物（MHD）僅為治療濃度的2倍（59.0mg/L），仁澳奧卡西平療效（應指抗癲癇）與血藥濃度無關，而MHD則對療效（應指抗癲癇）負責。由于仁澳奧卡西平代謝成MHD為一限速過程，故仁澳奧卡西平過量時毒性較輕。
 
7 藥動學 
    7.I 吸收 口服仁澳奧卡西平吸收完全而迅速，生物利用度>95％，1～3小時達峰濃度，40％的MHD與血漿蛋白結合，劑量與血藥濃度呈線形增加，因血藥濃度與療效無關，故無需常規監測仁澳奧卡西平血藥濃度。 
 
    7.2 代謝 仁澳奧卡西平經肝臟芳香酮還原酶迅速還原成10。11-二氫-10-羥-卡西平（即MHD）。輕～中度肝損害不影響MHD藥動學，MHD隨劑量而增加。4～12小時達峰濃度。一日服藥二次，3～4次可達穩態，穩態后服藥2～4小時MHD即達峰濃度。當仁澳奧卡西平與飲食同服時，血漿MHD增加17％，MHD的抗癲痢治療濃度為15～35mg/L，不過仍待進一步證實。 
 
    7.3 排泄 多數MHD與葡萄糖苷酸結合，經腎臟排泄，當尿排泄時，27％的藥物未改變為MHD。49％ 的MHD與葡萄糖醛酸結合。老人腎清除率降低，仁澳奧卡西平血漿濃度升高，用量比年輕人低。腎損害對仁澳奧卡西平和MHD的藥動學影響有些作者認為有，另一些作者認為無，但腎損害能積累仁澳奧卡西平與葡萄糖醛酸的結合物。 
 
    7.4 半衰期 在健康志愿者，清除半衰期仁澳奧卡西平為1～5小時，MHD為7～20小時，其中老人較長。兒童較短。實際上MHD濃度的每日波動比清除半衰期所期望的要小，個別病人波動較大。 
 
    7.5 妊娠影響 7例婦女妊娠9次，與妊娠前比。劑量校正的MHD濃度在妊娠頭3月僅為72％±13％，在妊娠4～6個月僅為74％±17％ ，在妊娠7～9個月僅為64％±6％ 。妊娠結束后則為108％ ±18％。
 
8 藥物相互作用和用法 
    8.1 誘導CYP3A4和3A5 仁澳奧卡西平比卡馬西平的藥物相互作用少，不誘導還原化酶的自身代謝，故血藥濃度穩定。但仁澳奧卡西平誘導CYtr3A4和CYV3A5。這些酶可代謝口服避孕藥（雌二醇）、二氫吡啶鈣通道阻斷劑（如心痛定、非洛地平）和卡馬西平，故仁澳奧卡西平能降低口服避孕藥濃度50％，降低鈣通道阻滯劑濃度30％，降低卡馬西平濃度。 
  
    8.2 影響其他抗癲癇藥：當卡馬西平換成仁澳奧卡西平時，可增加苯妥英鈉和丙戊酸鈉血漿濃度20％～30％，降低拉莫三嗪和托吡酯谷濃度，故當聯合其他抗癲癇藥（如丙戊酸鈉）時，仁澳奧卡西平比卡馬西平更有效。 
 
    8.3 被其他藥物影響 苯妥英鈉、苯巴比妥或卡馬西平稍稍降低MHD濃度，異博定中度降低MHD濃度，這些效應與臨床效應可能無關。 
 
    8.4 與其他藥物互不影響 仁澳奧卡西平在600mg/d時，不顯著改變卡馬西平、丙戊酸鈉或苯妥英鈉的藥動學性能；仁澳奧卡西平與抗精神病藥、三環抗抑郁藥、鋰、苯二氮革類藥物、紅霉素、右丙氧芬或華法令血漿水平無顯著相互作用。 
  
    8.5 用法 心境障礙病人起始量150mg，2次/d，根據療效和不良反應，每幾天增量一次，直至2400mg/d 。常用量600～2400mg/d，治療量300～3000mg/d，分二次服用。

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