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                    蒂清專題 >> 應(yīng)用替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究
    
                
                
    
                    應(yīng)用替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究
    
                
    
                    
    來源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng)          發(fā)布時間：2009-6-11 10:45:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                      
        惡性膠質(zhì)瘤是原發(fā)性腦腫瘤中發(fā)病率最高、治療最棘手的一類腫瘤，具有高復(fù)發(fā)率和高病死率的特點(diǎn)，一直是臨床治療的難點(diǎn)。目前國內(nèi)外公認(rèn)的針對惡性膠質(zhì)瘤的治療原則是以手術(shù)切除為基礎(chǔ)的綜合治療，其中術(shù)后化療是惡性膠質(zhì)瘤綜合治療方案的重要環(huán)節(jié)之一。環(huán)乙亞硝脲(Semustine.CCNU)屬于第1代烷化劑類抗腫瘤藥，是目前臨床上治療惡性膠質(zhì)瘤的主要化療藥物。而替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作為一種新型烷化劑類抗腫瘤藥。于近期在國內(nèi)外臨床上使用.為治療惡性膠質(zhì)瘤帶來了突破。自2005年1月～2006年12月應(yīng)用TMZ對照CCNU研究，評價兩種藥物治療手術(shù)后及術(shù)后復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤患者的有效性和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
    

     
    

        目的
    

     
    

        研究替莫唑胺(TMZ)對惡性膠質(zhì)瘤化療的有效性和安全性。
    

     
    

        方法
    

     
    

        選擇經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的惡性膠質(zhì)瘤患者70例，隨機(jī)分成兩組，按體表面積分別給以替莫唑胺和環(huán)己亞硝脲(CCNU)化療2-6個療程。每療程進(jìn)行臨床隨訪、定期復(fù)查強(qiáng)化CT或MRI，分別進(jìn)行未進(jìn)展存活率、實(shí)體腫瘤客觀療效、患者生活質(zhì)量和藥物安全性的評定。
    

     
    

        結(jié)果
    

     
    

        TMZ組患者的未進(jìn)展存活率較CCNU組明顯提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；影像所示的TMZ組的實(shí)體腫瘤完全緩解率為22.85％，而CCNU組為8.57％(P<0.05)；TMZ組患者生活質(zhì)量的改善情況優(yōu)于CCNU組，而不良事件的發(fā)生率低于CCNU組。
    

     
    

        結(jié)論
    

     
    

        替莫唑胺能明顯延長惡性膠質(zhì)瘤患者未進(jìn)展存活時間，有效抑制惡性膠質(zhì)瘤的生長。客觀緩解率高，耐受性良好且安全性較高。
    

     
    

        討論 
    

     
    

        如何提高惡性膠質(zhì)瘤的臨床治療效果一直是神經(jīng)外科學(xué)領(lǐng)域的努力方向。目前國內(nèi)外針對惡性膠質(zhì)瘤的治療原則，還是強(qiáng)調(diào)以手術(shù)切除腫瘤為基礎(chǔ)。這是因?yàn)槭中g(shù)治療對于明確診斷、改善患者癥狀、減輕腫瘤負(fù)荷有著不可替代的作用。但是由于惡性膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞的生長特性，腦灰質(zhì)中腫瘤細(xì)胞可繞神經(jīng)細(xì)胞生長成小團(tuán)或沿血管周圍的空隙繞血管向外浸潤，腦白質(zhì)中腫瘤細(xì)胞常沿神經(jīng)束與神經(jīng)纖維平行生長。因此即使在惡性膠質(zhì)瘤肉眼全切術(shù)后，腫瘤細(xì)胞還存在于所謂的正常組織中。如術(shù)后殘余的腫瘤細(xì)胞數(shù)為≤109時，在影像學(xué)上可能被判定為完全治愈；但若無后續(xù)治療，殘余的細(xì)胞仍會分裂增殖，恢復(fù)到危及生命的1011個細(xì)胞數(shù)只需要50余天時間。因此術(shù)后應(yīng)用化療可以進(jìn)一步殺滅殘留腫瘤細(xì)胞；如果在手術(shù)中腫瘤只做到了部分切除，則更需要化療的幫助。多年來的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證明，化療是繼惡性膠質(zhì)瘤手術(shù)切除之后的諸多治療環(huán)節(jié)中至關(guān)重要的一環(huán)，其成敗對病人的生活質(zhì)量和預(yù)后影響重大。
    

     
    

        國外學(xué)者對惡性膠質(zhì)瘤化療效果采用Meta分析，收集了全世界12個隨機(jī)對照研究，包括了3004例患者。結(jié)果顯示，接受化療的惡性膠質(zhì)瘤患者1年生存率增加了6％（從沒有化療的40％提高到接受化療患者的46％）；2年生存率在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形細(xì)胞瘤分別增加了4％（從9％提高到13％）和6％（從31％提高到37％）；患者的平均生存時間延長了2個月。以上研究所用的化療方案多是亞硝脲類為主體的單一或聯(lián)合用藥。亞硝脲類是目前臨床上治療惡性膠質(zhì)瘤的主要藥物，屬于第一代烷化劑類抗腫瘤藥，作用于細(xì)胞周期的G1晚期和S早期，可使細(xì)胞DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質(zhì)受到烴化；還可破壞某些酶蛋白，使DNA受烴化破壞后較難以修復(fù)，從而起到抗腫瘤作用。但由于其與血漿蛋白結(jié)合率高，故進(jìn)入體內(nèi)后能夠透過血腦屏障、達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)腫瘤局部的濃度較小；加之長期應(yīng)用易產(chǎn)生腫瘤耐藥性等原因，故單獨(dú)應(yīng)用亞硝脲類藥物已不能顯著提高病人生存率；同時該藥的毒副作用較大，易出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓造血功能抑制和胃腸道不良反應(yīng)，患者的耐受性較差。
    

     
    

        替莫唑胺是一種廣譜、高效、低毒的新一代烷化劑類抗腫瘤藥，化學(xué)名稱為：8-氨基甲酰胺-3-甲基咪唑-四氮嗪-4-酮。它經(jīng)口服后吸收快速而完全有著近100％的生物利用度，進(jìn)入體內(nèi)后不經(jīng)肝臟代謝廣泛分布于全身，并可透過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度。在生理pH值環(huán)境中自動轉(zhuǎn)化為活性化合物MTIC (甲基三氮烯咪唑酰胺)并水解為AIC和甲基肼，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個時期，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA烷基化從而發(fā)揮其細(xì)胞毒作用。英國癌癥研究戰(zhàn)略技術(shù)公司(Cancer Research Campaign，CRC)已在替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的I、II期臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其療效和良好的安全性。給予復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺治療后，可提高其無進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量。兩項(xiàng)國際性大型的II期臨床試驗(yàn)顯示，用替莫唑胺治療首次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤間變性星形細(xì)胞瘤患者，治療6個月未進(jìn)展存活率為56％，12個月未進(jìn)展存活率為25％，平均無事件生存期為5.4個月，總體應(yīng)答率76％(CR+PR為52％，SD為24％)。1998年歐洲新藥評價委員會 (European Medicines Evaluation A-gency，EMEA)批準(zhǔn)其用于進(jìn)展型或復(fù)發(fā)型多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，1999年又批準(zhǔn)用于難治性退化性間變性星形細(xì)胞瘤的治療。2005年美國臨床腫瘤學(xué)會 (American Society of clinical Oncology，AS-Co)發(fā)表臨床腫瘤研究進(jìn)展報告，評出腫瘤臨床研究的十一項(xiàng)重大進(jìn)展。其中包括替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤有效。
    

     
    

        本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用替莫唑胺化療方案，患者第6個療程的無進(jìn)展存活率為62.86％，略高于國外同行的研究結(jié)果，同時明顯高于環(huán)己亞硝脲組的37.13％，兩組差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。末次客觀療效評估結(jié)果顯示，替莫唑胺組的CR、PR分別為22.85％、28.57％，均要高于環(huán)己亞硝脲組(8.57％、17.14％)，治療有效率(CR+PR)為51.42％，與國外研究結(jié)果相近。說明替莫唑胺較之第1代烷化劑類抗腫瘤藥環(huán)己亞硝脲。在延長惡性膠質(zhì)瘤患者無進(jìn)展存活時間和提高腫瘤客觀緩解率方面有了顯著的提高。 
    

     
    

        延長患者的生存時間一直是惡性膠質(zhì)瘤化療的主要目的，而緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，同樣是惡性膠質(zhì)瘤化療的重要目標(biāo)。盡管亞硝脲類在傳統(tǒng)的惡性膠質(zhì)瘤化療中占有重要地位，但由于其較強(qiáng)的消化道反應(yīng)及骨髓抑制作用，限制了其應(yīng)用。本研究顯示，替莫唑胺在提高患者生活質(zhì)量方面好于環(huán)己亞硝脲。而在血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率方面明顯低于環(huán)己亞硝脲，安全性良好。 
    

     
    

        綜上所述，替莫唑胺作為一種新型烷化劑類抗腫瘤藥，較之傳統(tǒng)的惡性膠質(zhì)瘤化療藥物，具有作用機(jī)制明確、易透過血腦屏障、服用方法簡便、有效率高、不良反應(yīng)小、患者耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)，可以作為惡性膠質(zhì)瘤的一線化療藥物。由于本研究隨訪時間及樣本量有限。應(yīng)用替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的遠(yuǎn)期療效和安全性，有待于在今后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步研究。
    
                    
    
                        
                    
    
                    
                    
    
                        TAG： 替莫唑胺 膠質(zhì)瘤  
    
                
    
                
                
    
                    
    
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