烏苯美司（百士欣）在治療血液病上的研究進(jìn)展

    烏苯美司是1976年由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌（Streptomyces olivoreticuli）的培養(yǎng)液中分離而得的低分子二肽化臺(tái)物，化學(xué)名為N-[（2S.3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸，具有抑制腫瘤細(xì)胞表面氨基肽酶B.N.和亮氨酸氨基肽酶作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)宿主免疫功能。1987年，作為抗癌新藥在日本正式上市，商品名Bestatin，后由WH0統(tǒng)一命名為烏苯美司（Ubenimex），國(guó)產(chǎn)商品名百士欣，現(xiàn)將其對(duì)血液病的臨床治療研究綜述如下。

急性淋巴細(xì)胞性白血病 
    陳榮秀等報(bào)告百士欣和細(xì)胞毒性抗癌藥并用療法的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，百士欣和阿霉素（ADM）聯(lián)合明顯延長(zhǎng)L1210白血病小鼠的生存期，生存期延長(zhǎng)計(jì)算，以對(duì)照組為100％，阿霉素組為218.7％，百土欣加ADM組則為364.8％以上。在臨床應(yīng)用上Kawe等報(bào)告：兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者化療后緩解期輔以百士欣治療的3l例中只3例復(fù)發(fā)，而化療后未再治療的17例中，在13個(gè)月內(nèi)有4例復(fù)發(fā)，使用不同種類的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）PSK，治療組20例中有6例于1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，具有顯著差異（P＜0.05）。

急性髓性白血病（Acute Myelogeous leukenmia AML） 
    百士欣對(duì)AML的療效由實(shí)驗(yàn)和臨床得到證實(shí)。Abe等在C57BL/6小鼠髓性白血病C1498細(xì)胞皮下接種后，以百士欣治療，20天后稱取腫瘤重量發(fā)現(xiàn)百士欣組呈明顯抑制，與對(duì)照組相比有顯著性差異。Fujii等報(bào)告百士欣對(duì)耐化療藥物的白血病細(xì)胞株（來自K562白血病細(xì)胞）有抑制生長(zhǎng)的作用，與柔紅霉素（DNR）、阿糖胞苷（Am-c）、6-巰瞟呤（6-MP）、鬼臼乙叉甙（VP-16）聯(lián)合應(yīng)用可增加抑制能力。Sekine等實(shí)驗(yàn)報(bào)告百士欣誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞株凋亡，對(duì)AML細(xì)胞株P(guān)39/TSU、HL-60和CML細(xì)胞株K562，組織細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株U937及單核細(xì)胞株THP1均能抑制。
 

    0ta等先后報(bào)告采用以正定霉素、巰嘌呤和浚尼松為主的多種藥物聯(lián)合化疔，將達(dá)完全血液緩解的病例隨機(jī)分為兩組：觀察組在維持化疔同時(shí)加用百士欣30mg/日口服；對(duì)照組僅接受維持化療。結(jié)果兩組50％緩解期分別為20.4月和11.3月；4年長(zhǎng)期緩解率分別為36.5％和24.1％；兩組50％生存期分別為33月和l8.1月，4年生存率分別為46％和25.5％。
 

    陸道培等報(bào)告，百士欣組完全緩解率83.7％，部份緩解率6.1％；對(duì)照組分別為73.2％和7.1％；兩組間無顯著性差異，但延長(zhǎng)緩解期；百士欣組和對(duì)照組緩解期均值分別為357.7天和295.6天，（P<0.01）。延長(zhǎng)生存期：百士欣組和對(duì)照組生存期均值分別為444.6天和379.0天，（P<0.01），并發(fā)現(xiàn)百士欣組合并感染率，嚴(yán)重感染程度，發(fā)熱天數(shù)和抗生素應(yīng)用天數(shù)均比對(duì)照組輕（少），且有顯著性差異。
 

    百士欣單藥治療AML亦有成功的報(bào)道，Shimosegawa報(bào)告1例7l歲女性AMLM1，核型47.XX.+8，骨髓中原粒細(xì)胞占41.4％。在單用百士欣治療后病人情況良好，不需輸血維持穩(wěn)定的血液學(xué)狀態(tài)達(dá)22月，l9個(gè)月時(shí)骨髓檢查：增生明顯降低，原粒細(xì)胞占39.8％，且有核型改變?yōu)?6，XX，（10；？）（Q11；?）。1996年Kazuhiko等總結(jié)百士欣治療AML10000例以上的結(jié)果，顯示，百士欣能顯著延長(zhǎng)存活和緩解期。呂亞莉報(bào)告，采用小劑量高三尖杉酯堿（HHT）加百士欣維持治療AML，在降低復(fù)發(fā)率方面取得成效。治療組2例于l0個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)，l3例均已超過20個(gè)月無復(fù)發(fā)，且無不良反應(yīng)。對(duì)照組僅1例超過l8個(gè)月未復(fù)發(fā)，其余l(xiāng)5例均在l0個(gè)月左右復(fù)發(fā)。
 
慢性髓性白血病（Dhronic Mylogenous leukemla CML） 
    百士欣對(duì)CML的治療效果已經(jīng)體外試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)所證實(shí)。百士欣可直接誘發(fā)白血病細(xì)胞株的凋亡，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)單用百士欣能抑制CML細(xì)胞的生長(zhǎng)。Sakumda等報(bào)告百士欣對(duì)多株白血病細(xì)胞（HL-60，K562，MT-1，MT-2，Molt-4，Raji）均有生長(zhǎng)抑制作用。臨床治療中，林茂芳等報(bào)告羥基脲加用百士欣，血液學(xué)完全緩解率93.18％，單純用羥基脲治療則為60％（P<0.01）；緩解期均值分別為328.89天和147.80天（P<0.01）；慢性期均值分別為514天與421.55天（P<0.01）；生存期均值分別為520.82天與427.65天（P<0.05）均顯示出百士欣的顯著效果。
 

    Usuka和Saito報(bào)告以百士欣和馬利蘭聯(lián)合治療l4例CML，所有病人達(dá)到完全的血液學(xué)緩解，對(duì)Ph1染色體的抑制也有顯效，總有效率達(dá)64%。若先用馬利蘭使白細(xì)胞減少到8000/μl后，加用百士欣治療，其總有效率為56％。作者并指出百士欣對(duì)早期慢性期病人療效尤佳，觀察l3例早期慢性病人中5例（39％）CCR，1例PCR，3例MCR。維持完全緩解的持續(xù)時(shí)間為6~41個(gè)月（平均22*個(gè)月）。在生存期比較中百士欣組3年生存率達(dá)86.6±9.0％（95％可信限），而對(duì)照組為64±9.0％，有明顯差異（P<0.01）。作者認(rèn)為馬利蘭與百士欣聯(lián)合療法的合理性在于馬利蘭抑制白血病祖細(xì)胞增殖和減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷達(dá)到百士欣顯示它抗增殖作用的水平。百士欣不單是抗增殖而且提供促進(jìn)正常殘留干細(xì)胞再生的更為復(fù)雜的生物學(xué)性質(zhì)的能力。 
  
  骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndrome MDS） 
    Uzuka等報(bào)告使用百士欣治療2例RAEB-T，1例完全緩解。6例RAEB有3例完全緩解，另2例獲得部分緩解，但對(duì)1例RA則無效。并報(bào)道百士欣對(duì)MDS中13例RAEB和RAEB-T，有9例緩解（69％）。作者從骨髓集落培養(yǎng)法研究中發(fā)現(xiàn)MDS患者的骨髓造血干細(xì)胞有內(nèi)源性缺陷，特別是在紅細(xì)胞集落形成受損害。在百士欣治療后，內(nèi)源性造血干細(xì)胞異常得到顯著的改善。Tatsumi等報(bào)告20例NDS經(jīng)百士欣治療，l0例貧血有改善；12例治前血小板減少的治療后增加；l0例中性粒細(xì)胞增加，但骨髓中原始細(xì)胞增加的達(dá)14例。

  
惡性淋巴瘤 
    Murata等報(bào)告百士欣對(duì)人組織細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞U937有抑制增殖的作用，并且能誘導(dǎo)其在形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)和功能上分化形成單核/巨噬細(xì)胞。百士欣對(duì)組織細(xì)胞淋巴瘤U937細(xì)胞誘導(dǎo)其凋亡亦經(jīng)Sekine等證實(shí)。Mathe等報(bào)告41例非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及實(shí)體瘤病人中，百士欣能糾正CD4、CD8兩種淋巴細(xì)胞亞型的病理性比率。Kazuhiko等報(bào)告百士欣對(duì)淋巴瘤病人在白體骨髓移植后能激活單核細(xì)胞。百士欣治療60天后，Dl6+表型單撥細(xì)胞頻率增加達(dá)62％。Bierman等報(bào)告百士欣對(duì)淋巴瘤病人在太劑量化療（HDT）和骨髓移植（BMT）后的免疫重建功能。對(duì)35例非霍奇金淋巴瘤（NHL）在HDT和BMT后發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞CD4：CD8比率降低及PHA、PWM有絲分裂活性降低，應(yīng)用百士欣治療后均有明顯改善。 

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