鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病的臨床療效研究

    鹽酸多奈哌齊是90年代末相繼獲得美國FDA和英國MCA批準上市的第二代具有高度選擇性，長效的，可逆的乙酰膽鹼酯酶抑制劑（CI）[1]。國外的開放和對照研究結果顯示，多奈哌齊是當前最為實用的AD對癥治療用藥[1～8]，為進一步驗證多奈哌齊對中國AD患者的臨床療效及其安全性，由湖北省四家醫院的神經、精神科醫師組成“多奈哌齊”治療協作組，進行了為期12周的多中心開放、對照治療，對藥物的有效性及安全性進行了評估。

    對象和方法

    一、對象
    1、入組標準：
    入組對象須為作者單位的住院及門診AD患者，性別不限，年齡≥50歲（女性患者須符合停經2年或已作過外科絕育手術的條件），總體身體健康狀況能走動或在拐杖的協助下能走動，視力和聽力（允許使用助聽器）能夠合作完成測試；符合CCMD-2-R和美國國立神經病和卒中病研究所—阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）的AD診斷標準。

    2、排除標準：
    2.1患者缺乏可靠的照料者。
    2.2患者存在有不穩定性糖尿病、阻塞性肺部疾病或哮喘，最近2年內有凝血疾病發作史或腫瘤病史，甲狀腺功能低下，VitB12或葉酸缺乏者。
    2.3臨床確鑿證據證明處于胃腸、腎臟、肝臟、內分泌或心血管疾患的活動期，心動過緩或病態竇房結綜合征。
    2.4患有其它神經/精神疾病，如帕金森病、中風、癲癇、雙相或單項抑郁、精神分裂癥，過去因腦外傷意識喪失或改良的Hachinski分數≥4。
    2.5CT/MRI排除合并其它器質性疾病的疾呆患者或合并妄想或譫妄或抑郁的AD患者。
    2.6已知或懷疑患者在過去的十年中有酒精或藥物濫用史。
    2.7已知對Donepezil、Tacrine或吖啶類衍生物過敏的患者。
    2.8任何情況下，研究者感覺不適宜進行臨床研究的患者。

    3、按上述條件共入組63例，脫落2例（均為無法耐受他可林的副反應而不得不終止研究，未納入療效統計分析），實際完成61例。

    3.1多奈哌齊組：共33例，其中男性11例，女性22例；年齡50～88歲（69.32±7.22），中位數為71歲；病史0.5～8年（3.24±4.16），中位數3年；入組時MMSE評分為11～24分（12.35±8.58），中位數15分；ADL評分為27～43分（26.26±13.72），中位數為34分。

    3.2他可林組：28例，男性12例，女性16例；年齡51～86歲（68.19±6.88），中位數為70歲；病史0.6～9年（3.09±5.47），中位數2.7年；入組時MMSE評分為11～25分（12.47±9.16），中位數16分；ADL評分為26～41分（25.49±12.82），中位數為33分。

    二、方法

    1.治療：61例患者按隨機數字進入多奈哌齊組和他可林組，安慰劑清洗2周后再予藥物治療12周。多奈哌齊（安理申?，衛材蘇州制藥有限公司生產 5mg/片）每晚5mg臨睡前口服，若患者嚴重失眠則改為早晨口服；他可林（四羥吖啶氨片，Sigma公司生產10mg/片）起始劑量40mg/d，分四次口服，每間隔四周增加劑量40mg，最高劑量120mg/d，平均劑量100mg/d。

    2.觀察指標：采用的量表為MMSE，ADL，TESS。在入組時，治療后第4、8、12周后評出。實驗室檢查包括血尿常規、血糖、血脂、肝功能、電解質、T3、T4、EKG、EEG、BEAM及胸片等。對治療期間服用藥物后出現的任何臨床異常或實驗室檢查數據的顯著異常均作及時評估以確定是否與藥物作用有關，并在病歷中作明確記錄。在入組前兩組實驗室檢查各項目均在容許范圍內。

    3.療效標準：以MMSE為主，在未經治療的AD病例中MMSE評分一般每年遞減2～4分，即每3個月遞減0.5～1分[9]。因此在12周治療過程中若MMSE加分≥4分者為顯著改善，加分1～3分者為改善，不變或減分者為無效，減分≥2分者為繼續進展。ADL目前尚無比較公認的評估標準，暫定ADL以22分為正常界限，減分為改善，降級為顯效，加分≥10分者為繼續進展。 MMSE與ADL二項指標中二項均改善者為顯效，一項改善者為有效，有二項加重者為繼續進展。

    4.統計學處理：由兩名未參與治療的主治醫師分別進行盲式評定，于評前進行培訓，使用量表和診斷工具的一致性檢驗Kappa=0.81～0.93，采用SAS統計軟件進行卡方檢驗、t檢驗和Wilcoxon檢驗等統計分析。

    結 果
    一、療效分析
    多奈哌齊組與他可林組治療前后MMSE加分率與ADL減分率差異均有非常顯著性，多奈哌齊組t=11.879，p<0.01；他可林組t=11.645，p<0.01。兩組間比較，χ2分別=0.023及0.011，差異無顯著性（p>0.05），兩組治療后第4、8、12周末的MMSE加分率和ADL減分率差異亦無顯著性（p>0.05，）。治療后第12周末MMSE評定，多奈哌齊組與他可林組分別為顯效17例（51.52%）和13例（46.43%），有效23例（69.70%）和19例（67.86%），無效10例（30.30%）和9例（32.14%），加重5例（15.15%）和4例（14.29%），兩組間比較，差異無顯著性（Wilcoxon檢驗Z=0.793，P>0.05）。治療第12周末ADL評定，兩組總分均比治療前下降，兩組比較，差異無顯著性（Z=1.837 P>0.05）。多奈哌齊組與他可林組均在治療第四周末開始出現改善，兩組間比較，差異無顯著性（Z=0.983 P>0.05）。（詳見表1）。

　　　　 表1 多奈哌齊組與他可林組MMSE、ADL評分及加、減分率的比較( -χ ±s)
　　　　　　　　　　　　　治療前　　　　　　　　　　　治療后
　　　　　　　　　　　　　2周 　　　　4周 　　　　　 8周　　　　  12周
　　　　　　　　　　　　　　　　　　MMSE
總分
多奈哌齊組　12.35±8.58 　12.69±7.76 　16.85±8.28　　　16.39±7.36 　18.21±8.46
他可林組 　 12.47±9.16 　13.31±8.97 　16.73±8.34 　　 16.95±9.33 　18.77±9.39
加分率
多奈哌齊組 　　— 　　　　1.13±2.52 　　5.29±6.77 　　　5.71±7.43 　6.22±7.31
他可林組 　　　— 　　　　1.39±3.04 　　6.13±8.39 　　　6.32±9.24 　6.39±8.67
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ADL
總分
多奈哌齊組　26.25±13.72 25.95±15.20 　19.21±14.34 　　19.49±14.40 　18.83±15.22
他可林組 　 25.49±12.82 25.87±14.33 　19.39±16.49 　　18.56±16.72 　18.16±15.57
減分率
多奈哌齊組 　　— 　　　　2.49±3.76 　　8.43±9.38 　　　9.55±8.74　　9.53±9.62
他可林組　　 　— 　　　　3.11±3.97 　　7.96±10.24 　　 9.29±9.77　　9.38±8.65
　　注：多奈哌齊組33例，他可林組28例；“—”表示未評；兩組間各項經χ2及t檢驗比較，p均>0.05；兩組治療前后MMSE加分率，ADL減分率經χ2及t檢驗比較，p均<0.01。

    二、安全性分析

    不良反應的確定標準：1）癥狀嚴重程度的治療后最高值減去基線分值≥2；2）藥物引起不良反應癥狀的可能性≥50%。各組出現不良反應癥狀見表2。

    由表2可見，他可林組不良反應發生率顯著高于多奈哌齊組（χ2=7.79，p<0.01）,他可林組不良反應發生率高達66.66%（20例）；且嚴重程度顯著高于多奈哌齊組，其中有2例SGPT升高達正常上限15倍，同時出現嚴重的惡心嘔吐、無力及食欲減退，而不得不終止研究，其余SGPT升高患者多隨療程增加而自然恢復或加用護肝藥后恢復至正常，1例EKG示竇性心動過速（HR113/分），加用普奈絡爾后恢復，其它不良反應多在對癥處理后緩解或消失。多奈哌齊組不良反應少且輕，僅有6例患者有短暫的（持續1～5天，不影響療程的完成）惡心，厭食及失眠外，其余病例均未見任何不良反應。

    表2 多奈哌齊組與他可林組TESS不良反應發生率的比較

項目 　　　　　　多奈哌齊組%（33例） 他可林組%（30例）
失眠 　　　　　　　　6.06%(2) 　　　　　　10.00%(3)
嗜睡　 　　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　3.33%(1)
肌痛 　　　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　10.00%(3)
靜坐不能 　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　3.33%(1)
激越 　　　　　　　　0.00%(0)* 　　　　　 13.33%(4)
口干 　　　　　　　　0.00%(0)** 　　　　　20.00%(6)
鼻塞 　　　　　　　　0.00%(0)* 　　　　　 13.33%(4)
腹瀉 　　　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　6.66%(2)
惡心嘔吐 　　　　　　9.09%(3) 　　　　　　16.66%(5)
頭暈 　　　　　　　　3.03%(1) 　　　　　　13.33%(4)
食欲減退 　　　　　　9.09%(3)* 　　　　　 26.66%(8)
肝功能異常 　　　　　0.00%(0)** 　　　　　43.33%(13)
EKG異常 　 　　　　　0.00%(0) 　　　　　　3.33%(1)
血壓改變（≥2Kpa） 　0.00%(0) 　　　　　　6.66%(2)

    本研究結果顯示，多奈哌齊作為AD的對癥治療用藥，其療效是肯定的，治療第12周末MMSE與ADL評分均與久經考驗的他可林相當，總有效率達69.70%，顯效率為51.52%，這與國際上應用多奈哌齊治療AD的結果相近。本研究結果顯示，多奈哌齊副反應少且輕微，大多能夠耐受且為暫時性，如惡心，納差及失眠等，整個療程中未見任何由多奈哌齊引起的肝功能或生命體征的改變，故多奈哌齊的應用極為安全，相較他可林普遍而嚴重的肝毒性，外周膽鹼能副反應等等，更具有無與論比的優越性。另外多奈哌齊每天只需用藥一次，而且一般無需調整劑量，這對AD患者服藥的依從性及方便性都大有裨益。
    綜上所述，多奈哌齊作為一種新型的CHE抑制劑，具有良好的有效性與安全性，ADL評分的改善表明，多奈哌齊可以改善AD患者的日常生活能力，因而可以大大減輕患者的家庭負擔和護理費用，必將得到臨床廣泛應用。

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